Dos hermanos presencian la muerte paranormal de su madre y son entrenados para la lucha por su padre, cuyo objetivo es cazar al ente que mató a su esposa.

Cuando Sam comienza a tener pesadillas con su antiguo hogar, los hermanos deciden volverse a Lawrence, en Kansas, para investigar qué ocurre. Descubrirán que una nueva familia se ha mudado a la casa, una madre con sus dos hijos, lo mismo que Sam vio en su sueño. Sospechan que lo que mató a su madre aún sigue en la casa.

Sam se reúne con Meg y se da cuenta de que ésta utiliza a los hermanos como cebo para atraer a su padre y matarle.

En una misión para salvar a su padre de las garras de Meg, Sam y Dean buscan ayuda de un viejo amigo de la familia.

Sam, Dean y John fueron dados por muertos tras un accidente con el Impala. Ahora, los miembros sobrevivientes de la familia deben enfrentar un poderoso adversario.

Dean va a cazar un Djinn él solo, pero le pilla desprevenido y le ataca. De repente se despierta en una nueva realidad donde su madre aún está viva y él está casado. Una misteriosa mujer tiene la llave para salir de allí, pero Dean no está seguro de querer hacerlo.

Siete demonios, basados en los siete pecados mortales, son liberados por el mundo y los hermanos han de luchar contar ellos.

Sam, Dean y Bobby dan caza a Lilith y luchan contra ella y sus demonios en un último intento de salvarle la vida a Dean.

Dean escapa del infierno y se reencuentra con Bobby y Sam luego de 4 meses. Juntos deciden buscar quién fue el demonio que sacó a Dean del infierno y al final se encuentran con Castiel, un ángel enviado por Dios para sacar a Dean del infierno. Cuando Dean le pregunta por qué lo salvaron, el angel le dice que Dios tiene un trabajo para él.

El apocalipsis esta por venir, y Sam y Dean se preparan para la batalla final de diferentes maneras, Sam se concentra en encontrar a Lilith y matarla de una vez. Mientras que Dean es secuestrado por Castiel y Zachariah.

La prisión de Lucifer ha sido abierta por Sam asesinando a Lilith. Mientras la puerta del Infierno se abre por completo, los Winchester son rescatados por una fuerza desconocida en un avión, mirando con horror el comienzo del Apocalipsis.

Sam investiga un caso relacionado con la desaparición de bebés cuyos padres son asesinados.

La pared se reduce en la cabeza de Sam y el infierno se desata. Dean y Bobby estan, por primera vez, totalmente perdidos sobre como ayudarlo y se ven obligados a mantenerse al margen y no hacer nada, mientras que Sam se rompe. La batalla por el cielo viene a la cabeza.

Con el plan en pleno movimiento, Sam, Dean, Castiel y Jack luchan por el bien del objetivo común.