Sam et Dean Winchester s'intéressent à une bien étrange affaire. En effet, deux morts étranges survenues dans une sympathique auberge du Connecticut attirent leur attention. Une fois sur place, ils découvrent que la propriétaire des lieux est une mère célibataire qui mène une existence sans histoires. Sam et Dean remarquent tout de suite que la petite fille de cette femme affirme jouer régulièrement avec un ami imaginaire. Les deux frères comprennent qu'un sort a été jeté sur l'établissement. Ils soupçonnent l'ami imaginaire de l'enfant d'être un démon...

En sortant de l'autoroute, un couple, les McNamara, manque de peu un fermier qui marche au milieu de la voie. Pour l'éviter, ils font un écart et leur voiture va s'encastrer dans un arbre. Lorsque Molly McNamara reprend ses esprits, son mari a disparu. Sam et Dean repèrent la jeune femme, errant en sang sur la route. Molly les supplie de la protéger du fermier qui la pourchasserait. Les deux frères enquêtent sur cette étrange affaire. Ils découvrent que le fermier mystérieux est un mauvais esprit qui tue une personne chaque année à la même période. Il semble avoir décidé que Molly serait sa prochaine victime...

Les frères Winchester apprennent dans la presse qu'un avocat a été déchiqueté par un animal sauvage. Sam et Dean comprennent immédiatement qu'ils ont affaire à un loup-garou. Afin d'en avoir le coeur net, ils décident d'enquêter. Peu à peu, ils découvrent que Madison, la secrétaire de la victime, est elle aussi en danger. La jeune femme se montre sceptique. Tandis que Sam reste auprès d'elle afin d'assurer sa protection, Dean part traquer la créature. Mais pister un lycanthrope n'est pas chose aisée. Surtout lorsque, à la faveur de l'obscurité, le loup-garou fond sur ses proies avec la plus extrême violence...

Sam et Dean enquêtent sur une vague de violence qui frappe Elizabethville, une petite bourgade de l'Ohio. En discutant avec le père Gil, ils comprennent rapidement que la ville a été investie par des démons qui usent de leurs pouvoirs pour convaincre les habitants de céder à leurs plus bas instincts. La population s'adonne donc sans vergogne à la boisson, au sexe ou au jeu. Richie, un ami de longue date que Dean a rencontré à Elizabethville, disparaît mystérieusement. Pendant ce temps, Bobby et Ruby tentent de réparer le colt magique...

Les habitants de la petite ville de Milan, dans l'Ohio, reçoivent des coups de téléphone de leurs proches décédés. Ceux-ci tentent de les pousser au suicide. Dean et Sam veulent mettre un terme à cette manipulation maléfique. Au cours de l'enquête, Dean reçoit un appel de son père, officiellement mort, lui assurant qu'il sait comment sauver son âme. Sceptique et inquiet, Sam met Dean en garde...

Alors qu'ils enquêtent sur une affaire de zombies, Sam et Dean se retrouvent nez à nez avec le docteur Benton, un chirurgien qui a trouvé le secret de la vie éternelle en 1816. Pour prolonger ses jours, il tue et vole les organes vitaux de ses victimes. De son côté, Bobby a trouvé la cachette de Bela et prévient les deux frères. Dean le rejoint, laissant Sam s'occuper seul du cas Benton...

A quelques jours d'Halloween, Sam et Dean enquêtent sur deux morts mystérieuses et violentes dans une petite bourgade. Un père de famille est décédé après avoir mangé des bonbons qui se sont transformés en lames de rasoir et une jeune fille s'est noyée dans une bassine lors d'un jeu. Ils découvrent que ces crimes sont l'oeuvre d'une sorcière, qui cherche à ramener un démon sur Terre. Les anges Castiel et Uriel font leur apparition. Ils préviennent les frères Winchester qu'ils vont prendre les choses en main et leur demandent de ne surtout pas intervenir. Le plan des deux anges est radical : il consiste à raser toute la ville...

Ruby raconte aux frères Winchester qu'un démon appelé Alastair est à la recherche d'Anna Milton, une jeune fille capable d'entendre parler les anges. Alastair a l'intention d'utiliser Anna pour détruire les anges. Sean, Dean et Ruby se mettent à la recherche de la jeune fille mais, lorsqu'ils l'ont enfin trouvée, Alastair les attaque. Au cours de la bagarre, Ruby s'échappe avec Anna...

Sam et Dean arrivent dans une ville de l'Iowa où trois hommes jusque-là sans histoires ont battu leurs épouses à mort après s'être rendu dans un club de strip-tease. Les deux frères découvrent qu'une sirène se cache derrière ces crimes. Pour satisfaire son besoin d'amour, cette créature oblige les gens à se détruire en signe de dévotion. Elle jette un sort aux deux frères, provoquant une violente crise entre eux. Sam tombe sous le charme du médecin qui suit l'affaire, tandis que Dean fait équipe avec un agent du FBI...

Au cours d'un rêve, Castiel apparaît à Dean et lui explique qu'il a une révélation à lui faire. Les frères Winchester se mettent aussitôt à la recherche de l'ange, mais ne trouvent que Jimmy, son hôte humain. Celui-ci semble s'être libéré de l'influence de Castiel et veut revoir sa famille et reprendre une vie normale. Mais Sam et Dean sont persuadés qu'il est en grand danger...

Dans une petite ville du Nebraska, Sam et Dean enquêtent sur une série de meurtres dont les mises en scène sortent tout droit de contes de fées ou de légendes urbaines. Les deux frères recherchent Jesse, un garçon de 11 ans, qui voit se réaliser tout ce en quoi il croit. Castiel intervient et met en garde les frères Winchester : Jesse est l'Antéchrist. L'ange exige d'eux qu'ils tuent Jesse. Cet ordre provoque un trouble immense chez Dean et Sam...

L'embrouilleur piège Sam et Dean dans le monde de la télévision. Les frères Winchester se retrouvent alors plongés dans un sitcom, une série médicale, un feuilleton policier, un jeu japonais? Pour éviter d'être bloqué dans cet univers, ils doivent à chaque fois entrer dans la peau de leurs personnages. Castiel tente de les aider, mais les pouvoirs de l'embrouilleur sont bien trop puissants.

Poursuivis par des démons dans le Minnesota, Sam et Dean sont sauvés in extremis par une bande de chasseurs. A leur grande surprise, les frères Winchester découvrent que tous les habitants de la ville sont entraînés à la chasse aux démons et prêts à affronter l'Apocalypse. Leur chef de file est le pasteur Gideon, dont la fille, Leah, se dit prophétesse. Mais quand celle-ci demande à ses concitoyens de tuer tous les non-croyants, Sam et Dean s'inquiètent. Ils appellent Castiel, qui leur confirme que Leah ne fait pas partie de la liste officielle des prophètes...

Raphael attaque Castiel et ses alliés, et lance aux trousses de Balthazar, Dean et Sam, un ange tueur à gages particulièrement effrayant. Afin de protéger les deux frères, Balthazar les envoie dans une réalité alternative dans laquelle ils sont Jensen Ackles et Jared Padalecki, les acteurs stars d'une série appelée «Supernatural». Sam et Dean y rencontrent Castiel, devenu Mischa Collins, un acteur accro à Twitter, et découvrent que Sam est marié à Ruby...

Sam, Dean et Rowena combattent sans relâche afin d'empêcher l’Enfer de s’échapper. Castiel ne peut pardonner une trahison...

Dean et Sam jouent gros : ils testent leur chance dans une partie de billard dont le gagnant rafle le jackpot. Pendant ce temps, Castiel traque un meurtrier potentiel, mais pas pour des raisons que l'on pourrait imaginer...