Dean et Bobby attendent avec beaucoup d'anxiété le réveil de Sam. Ils ne sont pas certains que la Mort aura respecté sa part du marché et permis à l'âme du jeune homme de réintégrer son corps. Pour s'occuper, les deux amis enquêtent sur une étrange affaire : plusieurs jeunes filles vierges ont disparu. Ils découvrent que des dragons sont responsables de ces enlèvements. Bobby envoie Dean chez une de ses connaissances pour y récupérer la seule arme capable de tuer les dragons...

Sam, Dean et Bobby partent ensemble à la recherche d'Eve, la «Mère de tous». Au cours de leur enquête, ils tombent sur Samuel et Gwen, qui chassent eux aussi la créature. Mais des tensions apparaissent entre Samuel et Bobby, qui se disputent violemment pour savoir comment gérer cette délicate opération. Chacun soupçonne l'autre d'être possédé...

Dans un petit village de l'Oregon, Sam, Dean, Bobby et Castiel sont sur les traces de leur grande ennemie, Eve. Les quatre amis se rendent rapidement compte que les habitants ont tous été transformés en vampires. Par ailleurs, Castiel a perdu tous ses pouvoirs. Lorsque Sam et Dean sont face à Eve, celle-ci prend l'apparence de leur mère. Les deux frères découvrent que Crowley est toujours en vie. Quant à Castiel, son comportement devient de plus en plus suspect...