Wanneer Dean Jenna helpt, krijgt Sam in zijn eentje te maken met een stad waar een dodelijk gas de burgers in monsters verandert.

Nu dat hij met Sam in de kooi zit, biedt Lucifer hem een uitweg aan, maar tegen een flinke prijs. Dean en Castiel bekijken of de dood van Amara te maken heeft met het kastijden van engelen.

Sam wordt tijdens een weerwolfaanval neergeschoten, waardoor Dean zowel zijn broer als de slachtoffers in veiligheid moet brengen - met een roedel weerwolven op hun hielen.

In de finale van het elfde seizoen neemt God een beslissing over het kwaad Amara die directe gevolgen heeft voor Sam en Dean.

Wanneer jagers samenkomen om het leven en de tragische dood van één van hen te herdenken, komen Sam, Dean en Mary in actie wanneer een demon de jagers één voor één vermoordt.

Na hun arrestatie voor een moordaanslag op de president, moeten Sam en Dean, met de hulp van Mary en Castiel, zien te ontsnappen uit de ondergrondse gevangenis.

Wanneer ze aan een zaak werken waarbij de geest van een dementerende arts betrokken is, krijgen Sam en Dean hulp uit onverwachte hoek – de Reaper Billie.

Sam en Dean proberen Rowena van haar dodelijke missie af te brengen. Castiel zoekt in de hemel naar engelen om te rekruteren, maar is geschokt door wat hij aantreft en wie!

Michael pakt weer de macht over Dean en zijn leger monsters nadert. Sam verzint een plan om Dean te bereiken en Michael te stoppen voordat er nog meer doden vallen.

De hel breekt los in de laatste aflevering van het seizoen wanneer Jack genoeg heeft van alle leugens en Sam, Dean en Castiel in een episch gevecht terecht komen.

Sam en Eileen worden geconfronteerd met de meedogenloze waarheid. Ondertussen werken Dean en Cass samen in de hoop Chuck een stap voor te zijn.