Désormais contrôlé par l’agent Coulson, le S.H.I.EL.D. essaye doucement de se reconstruire, alors que tout espoir semble perdu. Quand l’Hydra se lance à la poursuite d’un artefact intercepté en 1945 par Peggy Carter, les derniers agents de l’ombre doivent tout mettre en œuvre pour l’en empêcher.

Coulson fait le choix d'isoler Skye dans un refuge secret le temps qu'elle maîtrise ses pouvoirs. Pendant ce temps, Ward offre son aide à celle qui lui a sauvé la vie, l'agent 33 : il fait reconstruire son masque puis organise l'évasion de Sunil Bakshi afin qu'elle soit libérée du conditionnement de Whitehall. Hunter se voit proposer par un autre S.H.I.E.L.D., peu enclin à utiliser encore les méthodes de Nick Fury, de les rejoindre ; toutefois, déçu par Bobbi, il préfère fuir. Mack retourne en infiltration mais Coulson et May ne sont plus dupes et comprennent qu'il leur cache quelque chose.

Le Général Talbot dirige désormais l'A.T.C.U. Sur demande du Président, un symposium sur la contagion alien est organisé à Taïwan. Ceci afin d'apprendre si d'autres pays abritent des « Inhumains ». Coulson et Talbot s'y rendent donc, accompagnés du S.H.I.E.L.D. et d'un invité surprise. Les aliens y étant interdits, Daisy et Lincoln restent à la base et découvrent grâce aux recherches de Simmons et Fitz qu'un vaccin contre la tératogénèse existe...

Coulson a été emmené dans la base secrète de Hale où elle tente de lui expliquer son plan : depuis sa jeunesse, elle a été formée par l'HYDRA, mais le combat contre le SHIELD l'a amené à devenir la dernière représentante de l'organisation, et donc la dernière à connaitre l’existence d'un pacte avec la Confédération, une alliance extraterrestre qui protège la Terre d'une invasion imminente.

Coulson et Talbot se sont enfuis grâce au téléporteur de Hale, mais bien que Daisy arrive pour les sauver, Ruby est également à leurs trousses. Fitz, Simmons et Yo-yo sont partis prendre d'assaut une usine gardée par les hommes du Supérieur, où Hale garde ses secrets.

Talbot devient incontrôlable et impossible à arrêter dans sa quête pour obtenir plus de gravitonium, tuant quiconque se met sur son chemin. Coulson, May et Daisy sont toujours prisonniers des derniers membres de la Confédération et leur seul renfort est Deke. Fitz et Simmons essaient de mettre au point une version du sérum Centipède qui pourrait sauver Coulson.