Un célèbre musicien de jazz est hospitalisé et donne l'ordre de ne pas le réanimer en cas de problème. House va à l'encontre de ce souhait, ce qui pourrait bien lui coûter un procès…

Un gangster, qui doit témoigner lors d'un procès contre la mafia, s'évanouit avant de pouvoir se présenter devant le juge fédéral. House est chargé de déterminer si la victime a provoqué son malaise pour ne pas passer aux aveux.

Un médecin très populaire qui combat la tuberculose en Afrique, souffre d'un mal étrange et est aussitôt amené auprès de House. D'abord réticent à le prendre en charge, House finit par étudier son cas.

Un garçon de 6 ans souffrant de saignements est conduit à l'hôpital. Selon House, il manifesterait les mêmes symptômes qu'une patiente décédée 12 ans auparavant. Pendant ce temps, l'hôpital organise un tournoi de poker caritatif.

House et son équipe travaillent sur le cas particulièrement difficile d'un chercheur réputé dont les problèmes de santé semblent impossibles à diagnostiquer. Mais accepteront-ils la requête particulière de ce patient : l'aider à mourir ?

House et son équipe doivent arrêter l'hémorragie interne d'un jeune homme dont la famille refuse l'utilisation de traitements modernes. Mais Grégory a la tête ailleurs : Cuddy lui a supprimé sa place de parking…

House rencontre un étrange patient qui reproduit comme un miroir les personnalités des gens qu'il croise. Pendant ce temps, c'est Foreman qui supervise les candidats.

House est sérieusement blessé au crâne et est frappé d'amnésie sélective après un grave accident de bus. Il est persuadé qu'avant l'accident il avait identifié une maladie mortelle chez un des passagers et essaie de toutes ses forces de se souvenir de qui il s'agissait et de ce qu'il avait.

House se débat tant bien que mal avec ses trous de mémoires causés par l'accident de bus. Il doit retrouver rapidement qui était le passager malade dans le bus avant que celui-ci ne meure.

Lorsque House apprend que son père vient de mourir, il balaye tout d’abord l’information d’un revers de main et rejette l’idée d’aller à ses funérailles. Malgré ses réticences, il sera finalement obligé d’y aller. Parallèlement, à Princeton-Plainsboro, son équipe doit se prononcer sur le cas d’une jeune femme, adoptée par des parents américains, qui a perdu connaissance lors d’un voyage en Chine alors qu’elle recherchait ses parents biologiques. En se rendant à l’enterrement, House continue, via téléphone cellulaire, à travailler avec son équipe sur le diagnostic de la jeune femme. L’équipe envisage tous les diagnostics et problèmes génétiques possibles. Mais la communication est coupée et elle doit essayer de décrypter ce que House tentait de leur dire avant que l’état de la patiente ne se détériore. Parallèlement, on apprend également comment s’est déroulée la première rencontre entre House et Wilson.

Cuddy décide de passer plus de temps à la maison pour s’occuper de son bébé récemment adopté, et transmet certaines de ses responsabilités quotidiennes à Cameron, dont l’étroite surveillance des faits et gestes de House. Cameron se voit forcée de jouer le jeu de House et se retrouve engagée dans une lutte de pouvoir. C’est alors que l’équipe médicale prend en charge le cas d’une éducatrice spécialisée qui s’est écroulée en classe après avoir craché du sang. Alors que House teste la tolérance de Cameron vis-à-vis de ses mesures extrêmes, l’état du patient s’aggrave. House soutient alors que la bonté apparente de l’éducatrice est en réalité une pathologie. Parallèlement, Foreman doit prendre une décision critique concernant la participation de Numéro 13 aux essais cliniques sur la maladie de Huntington.

Le spectateur se retrouve enfermé dans le corps de Lee (Mos Def), lorsque celui-ci se réveille, après un accident de vélo survenu à New York. Il est incapable de bouger et de parler. De cette perspective hors du commun, nous entendons la voix intérieure de Lee. House, lui aussi blessé dans un accident de moto, occupe le lit voisin. C’est lorsque que le médecin diagnostique la mort cérébrale de Lee et commence à prendre des dispositions pour le don d’organes que House commence à se pencher sur son cas. House rejette catégoriquement ce diagnostic et affirme que Lee souffre du syndrome d’enfermement – le patient est parfaitement conscient, mais incapable de le faire savoir. House met alors au point un système de communication, Lee doit cligner une fois des yeux pour dire « non » et deux fois pour dire « oui ». Ce cas l’intrigue et il essaie de comprendre, malgré le dédain affiché par le médecin présent, quelle peut être la cause de ce mal mystérieux.

On découvre un House sous traitement pour vaincre sa dépendance à la vicodine. Cependant, l'hôpital où il est interné ne lui plaît guère et il va tout tenter pour sortir de cet enfer.

Un vieil ami et ancien patient (guest star Joshua Malina) de Wilson présente une paralysie du bras droit. House parie avec Wilson qu’elle est due à l’apparition de nouvelles cellules cancéreuses. Wilson accepte de relever le défi bien qu’il ne soit pas prêt à admettre que son ami ait à nouveau le cancer. Entouré de toute l’équipe, Wilson essaie alors d’établir un diagnostic plus optimiste. Mais l’état du patient s’aggrave et force est de reconnaître que Wilson est incapable de distinguer le patient de l’ami. Pendant ce temps, Cuddy cherche des conseils pour sa recherche dans l’immobilier.

Au cours d’une entretien avec son psychiatre, le Dr Nolan (guest star Andre Braugher), House relate la cas d’une femme admise aux urgences de Princeton Plainsboro avec des troubles inexplicables et sans aucun souvenir de sa propre identité. Outre la recherche des causes de sa mystérieuse maladie, House avait également dû l’aider à reconstituer son identité.

Cuddy est retenue tard pour une réunion et demande à House de garder Rachel. Il s'y plie de mauvaise grâce et s'arrange pour requérir l'assistance de Wilson. La petite échappe 5 minutes à leur surveillance et les deux hommes pensent qu'elle a avalé une pièce de monnaie. Inquiétude, doute, panique, stratagèmes pour s'en assurer sans en parler à Cuddy. Le cas de la semaine c'est Abby, la quarantaine, qui a accouché d'une petite fille atteinte d'un cancer de la peau qu'elle lui a transmis in utero. La mère en phase terminale choisira de mettre sa vie en danger en reportant sa chimio pour traiter son bébé par transfusion directe de son sang. Taub propose au docteur Cheng de rejoindre l'équipe mais cette dernière tout d'abord ravie finit par refuser déçue par le manque de hardiesse de Taub face à House quand il s'agit de présenter sa candidature. Au final, la petite Rachel a bel et bien avalé une pièce.

Masters doit quitter l’équipe de House pour faire son internat. House, désireux de la garder, lui propose d’être interne dans son service. Elle accepte, mais ne peut se résoudre à enfreindre les règles comme il le lui demande. Elle part donc en chirurgie tout en continuant malgré tout à travailler sur le cas qui occupe House : une très jeune navigatrice qui doit bientôt partir faire le tour du monde en solitaire. Masters finit par diagnostiquer un cancer qui nécessite de toute urgence une amputation du bras. La jeune fille refusant catégoriquement de renoncer à sa course, Masters lui provoque un accident cardiaque au cours duquel les parents signent l’autorisation d’amputer. A son réveil, la jeune fille est très en colère, mais Masters lui a sauvé la vie. Masters a donc enfin réussi à enfreindre les règles mais en garde un goût amer. Elle décide de quitter définitivement le service des diagnostics.

Un visiteur-surprise lui fait une offre inespérée en offrant à House la possibilité d'aider l'équipe de l'hôpital à soigner un patient unique pour sauver une patiente de Wilson, candidate à une greffe d'organe. Bien qu'il soit à nouveau dans un environnement familier, House se rend vite à l'évidence que beaucoup de choses ont changé en son absence, notamment lorsqu'il doit collaborer avec Chi Park (Charlyne Yi), une étudiante en neurologie brillante, mais timide. Après une série de traitements non concluants et alors que le temps presse, il ne reste qu'une seule piste : les Drs. House et Park décident d'examiner les antécédents médicaux du patient, mais risquent ce faisant de compromettre sa liberté conditionnelle. Pendant ce temps, House essaie de renouer son amitié avec Wilson, malgré sa froideur.

Une audience disciplinaire supervisée par le docteur Cofield, chef du service de neurologie dans un autre hôpital, est organisée afin de déterminer les responsabilités dans la très grave agression dont a été victime Chase. Cofield, ancien mentor de Foreman, est persuadé que c’est House et ces méthodes peu orthodoxes qui ont poussé l’équipe à prendre des risques inconsidérés, ce qui a valu à Chase d’être poignardé par un patient en pleine crise psychotique. Mais le patient ayant finalement été sauvé par House, il décide de ne pas le sanctionner, lui évitant ainsi de retourner en prison. House était pourtant prêt à assumer ses responsabilités et trouve cette décision d’une grande lâcheté.

Wilson a décidé d’arrêter la chimiothérapie. Il préfère vivre cinq mois relativement supportables qu’un an à souffrir sur un lit d’hôpital. House n’accepte pas cette décision car il ne peut pas se résoudre à perdre son ami tant que tout n’a pas été tenté. Après bien des tergiversations et l’intervention de Foreman, Taub et Numéro 13, House se résigne à accompagner son ami pendant les cinq mois qui lui restent. Ils projettent de partir tous les deux faire une grande randonnée. Mais House est rattrapé par son sens de l’humour douteux : il a jeté dans les toilettes une série de billets pour des matches offerts par Foreman ce qui a provoqué un reflux des égouts et la destruction d’une machine à IRM. Sa liberté conditionnelle est de ce fait révoquée et il doit retourner pour six mois en prison. Le patient de la semaine est un jeune homme hanté par la mort de son frère tué dix ans plus tôt dans un accident de voiture et dont il entend la voix.