Mulder und Scully werden auf einen militärischen Schwertransport aufmerksam, der quer durch die USA fährt. An der Route des Transports kommt es zu zahlreichen UFO-Beobachtungen. Als Mulder ermitteln will, stößt er auf eine Mauer des Schweigens.

In der Kleinstadt Fletcher in Pennsylvania drehen unbescholtene Bürger plötzlich durch und begehen Morde. Agent Mulder soll die mysteriösen Vorkommnisse aufklären. Er findet heraus, dass in der Gegend ein gefährliches Pestizid eingesetzt wurde.

Als sowohl Scullys Mutter als auch Mulder die Hoffnung schon aufgeben wollen, dass Dana Scully jemals wieder lebend gesehen wird, taucht sie plötzlich völlig unerwartet in der Intensivstation eines Krankenhauses auf. Doch es besteht kein Grund zur Freude: Vergiftet von einer mutierten Form ihrer eigenen DNS, schwebt sie in höchster Lebensgefahr, und es bleibt Mulder nur wenig Zeit, um ein Gegenmittel zu finden und so die im Koma liegende Kollegin zu retten.

Ein Computerhacker spielt Mulder Geheiminformationen des Pentagons zu, die dem FBI-Agenten die Möglichkeit geben könnten, alle menschlich-außerirdischen Verschwörungen aufdecken zu können. Es handelt sich um ein verschlüsseltes Dokument, das in der Sprache der Navajo-Indianer verfasst ist. Doch ein weltweites „Konsortium“ ist zu allem bereit, um seine Machenschaften im Dunkeln zu halten. Mulder scheint seine Suche nach der Wahrheit mit dem Leben bezahlen zu müssen.

Wieder vereint, kommen Mulder und Scully einem von den USA gedeckten Naziwissenschaftler auf die Spur, der vor 50 Jahren zusammen mit Mulders Vater an einem streng geheimen Projekt gearbeitet hat. Bei der Durchsicht alter Geheimakten kommt Mulder ein furchtbarer Verdacht, der ein neues Licht auf das Verschwinden seiner Schwester werfen könnte. Er fürchtet, dass seine Schwester damals mit Zustimmung ihres eigenen Vaters von Außerirdischen entführt worden ist…

Mulder bestellt sich für ein paar Dollar das offensichtlich gefälschte Video der angeblichen Autopsie an einem Außerirdischen. Doch das Videoband erweist sich als äußerst brisantes Material, denn als Mulder den Hersteller des Videos aufsucht, findet er diesen tot auf. Am Tatort hält sich ein Verdächtiger auf, den er festnimmt. Es handelt sich um einen japanischen Diplomaten, der kurze Zeit darauf selbst umgebracht wird. Und nun ist Mulder der Hauptverdächtige…

Mulder und Scully verstricken sich immer tiefer in die Affäre um das französische Bergungsschiff „Piper Maru“ und das mysteriöse Wrack auf dem Meeresgrund. Schon längst glaubt Mulder nicht mehr an den vermeintlichen Auftrag der Besatzung, ein abgestürztes Jagdflugzeug aus dem Zweiten Weltkrieg bergen zu sollen. Eine geheimnisvolle Organisation schreckt vor keinem Mittel zurück, um zu vertuschen, was da in Wahrheit vor fast 50 Jahren auf der Erde gestrandet ist…

Zwei scheinbar unmotivierte Morde führen Mulder und Scully in die amerikanische Provinz. Die selbst völlig fassungslosen Täter behaupten, in ihren Opfern ganz andere Personen gesehen zu haben. Mulder findet heraus, dass der Fernseher im Haus eines der Verdächtigen manipuliert wurde und möglicherweise unterschwellige Botschaften ausgestrahlt hat. Scully hat sich unterdessen einige Videos aus dem Besitz der Täter angesehen und verdächtigt plötzlich Mulder, übergelaufen zu sein…

Bei Dana Scully wird ein bösartiger Gehirntumor festgestellt, der inoperabel ist. Trotzdem arbeitet sie weiter mit Fox Mulder an dem Fall einer Gruppe von Frauen, die alle behaupten, von Außerirdischen entführt worden zu sein. Einige von ihnen sind inzwischen tot. Mulder und Kurt Crawford gelingt es, sich in das Computersystem des Lombard-Forschungsinstituts zu hacken. Scullys Kollege stößt dort auf Menschenversuche, zu deren Zweck man einst auch Dana Scully missbraucht hat.

Mulder erfährt, dass er seit Jahren von der Regierung in die Irre geführt wurde. Kurz darauf entdeckt er, dass er überbewacht wird. In einem Handgemenge tötet er den Beschatter. Bei dem Toten findet Mulder Hinweise, die belegen, dass das FBI in die Sache verwickelt ist.

Scullys Täuschungsmanöver fliegt auf. Mulder muss sich daraufhin in einer öffentlichen Anhörung verantworten. Unterdessen spielt ihm der Raucher neue Informationen zu. Mit ihrer Hilfe kommt Mulder den Drahtziehern des Komplotts innerhalb des FBI auf die Spur.

Mulders Freund Byers verliebt sich in die geheimnisvolle Susanne Modeski, die ihn um Hilfe gegen einen Regierungsbeamten bittet. Auf ihre Bitte hin hackt sich Byers in das Computernetz des Verteidigungsministeriums. Den Informationen entnimmt er, dass Susanne eine vom Militär gesuchte Killerin ist. Fox Mulder ist in offiziellem Auftrag auf der Suche nach ihr. Doch Susannes Freunde haben Beweise für ihre Unschuld – und Beweise für eine Verschwörung der Regierung gegen das Volk.

Scully und Mulder stoßen auf die Leiche von Donald Gelman. Der berühmte Computer-Pionier wird seit 1979 vermisst. In Gelmans Computer finden die Ermittler die E-Mail-Adresse einer gewissen Invisigoth, bei der es sich um die berühmte Programmiererin Esther Narin handelt. Sie und Gelman haben an der Entwicklung künstlicher Intelligenz gearbeitet. Diese hat sich verselbständigt. Um sie zu vernichten, hatte Gelman ein Programm geschrieben: „Kill Switch“. Der Kampf beginnt.

Bei einem Schachturnier in Vancouver wird der russische Schachspieler Anatol Klevinol in dem Augenblick erschossen, als er von seinem zwölfjährigen Gegner Gibson Praise schachmatt gesetzt wird. Mulder entdeckt, dass das Attentat eigentlich dem jungen Schachgenie gegolten hatte. Doch wer könnte Interesse daran haben, ein Wunderkind zu töten? Mulder und Scully versuchen, an die Hintermänner zu kommen. Da bricht ein Feuer in ihrem Büro aus, dem alle X-Akten zum Opfer fallen.

Im Jahr 1939 ist der Luxus-Kreuzer „Queen Anne“ spurlos im Bermuda-Dreieck verschwunden. Nun wurde das Schiff anhand von Satellitenbildern ausgemacht. Spezial-Agent Fox Mulder macht sich in einem gemieteten Boot auf die Suche nach der „Queen Anne“. Als Mulder in einen schlimmen Sturm gerät, erlebt er eine Überraschung: Er wird im letzten Moment von der Besatzung des Luxus-Liners gerettet – dort schreibt man den 3. September 1939 und hält den FBI-Agenten für einen deutschen Spion.

Mulder, im Körper von Morris Fletcher, versucht Scully vom mysteriösen Körpertausch zu überzeugen. Die aber glaubt ihm nicht. Doch selbst wenn ihm jemand helfen würde, wäre der Tausch zurück ein riskantes Unternehmen. Zumal Mulder dafür den Flugschreiber des UFOs bräuchte. Erst als Fletcher Scully in Mulders Wohnung einlädt, schöpft Scully Verdacht und stellt ihn zur Rede. Fletcher gesteht.

Den Außerirdischen ist es gelungen, einen Alien-Mensch-Hybriden zu züchten. Der mysteriöse „Raucher“ enthüllt Fox Mulder die ganze Wahrheit über die Entwicklung dieses Projekts. Demnach arbeiten die Verschwörer seit den Tagen von Roswell an dieser Entwicklung. Das erklärt für den FBI-Agenten einige der vergangenen Vorkommnisse. Der „Raucher“ gibt ihm aber auch einen Tipp, wie er und Scully sich vor der bevorstehenden Kolonisation durch die Außerirdischen retten können.

In einem Hotel in Las Vegas findet die „Def-Con ’99“ statt – eine Messe um geheime Technologien. Die drei Verschwörungstheoretiker Byers, Langly und Frohike, Freunde von Mulder, wollen die Rüstungsindustrie ausspionieren und sind auch dort. Da entdeckt Byers plötzlich die vor Jahren entführte Suzanne Modesky. Dann stirbt ein Freund der drei unter seltsamen Umständen…

Als die Leichen von Wallace und Angela Schiff gefunden werden, sind sie bereits völlig verwest und zudem mit Schleim überzogen. Dabei wurde das Paar erst seit drei Tagen vermisst. Scully und Mulder nehmen die Untersuchungen auf. Als Mulder noch einmal den Fundort erkundet, findet er dort wohlauf die beiden Eheleute vor. Sie erzählen, sie seien von Aliens entführt worden.

Die Videospiel-Produktionsfirma „First Person Shooter“ hat eine Weltneuheit zu bieten: Es handelt sich um ein Computerspiel, in das der Spieler persönlich eindringen kann, um in den virtuellen Welten die Bösewichter im direkten Kampf zu eliminieren. Bei einem Probelauf wird ein Spieler ganz real getötet. Fox Mulder und Dana Scully übernehmen den Fall. Es stellt sich heraus, dass eine nicht vorgesehene virtuelle Kriegerin in das Spiel gekommen ist – und Maitreya tötet gnadenlos.

Fox Mulder und Dana Scully untersuchen den Fall einer angeblichen Wunderheilung eines krebskranken Jungen in Virginia. Scully besucht den Jungen und entdeckt, dass dieser offenbar mit dem gleichen Chip, den auch sie im Nacken trägt, geheilt wurde. Danach trifft sie den geheimnisvollen Raucher, der ihr das ultimative Heilmittel für alle menschlichen Krankheiten anbietet, wenn sie sich mit ihm auf eine Reise begibt. Scully willigt ein – und erlebt eine böse Überraschung.

In Bellefleur, Oregon ist ein außerirdisches Raumschiff abgestürzt, was Detective Miles, der den Fall untersucht, entschieden dementiert. Doch Miles’ Sohn Billy, der vor sieben Jahren von Außerirdischen entführt worden war, alarmiert Fox Mulder und Dana Scully. Die beiden Agenten finden eindeutige Hinweise darauf, dass in Bellefleur Außerirdische am Werk sind. Während Billy eine schmerzliche Entdeckung machen muss, gerät auch Fox Mulder in die Gewalt der Außerirdischen.

Skinners neuer Vorgesetzter Kersh beauftragt FBI-Agent John Doggett mit der Suche nach dem verschwundenen Fox Mulder. Doggett, der mit allerlei Tricks agiert, gerät schon bald mit Dana Scully aneinander. Schließlich führt sie eine Spur zum Familiengrab der Mulders. Auf dem Grabstein ist der Eintrag „Fox Mulder 1961–2000“ zu lesen. Hat Mulder sein Verschwinden inszeniert? Doch dann finden sie Hinweise, dass Mulder von einem Ufo in der Wüste von Arizona entführt worden ist.

Die X-Akten: Hier werden Fälle gesammelt, in denen paranormale Phänomene eine Rolle spielen und die durch bekannte kriminalistische Vorgehensweisen nicht erklärt werden können. Die FBI-Agenten Fox Mulder und seine Kollegin Dana Scully werden mit der Aufgabe betraut, solche Fälle zu bearbeiten. Während die nüchterne Wissenschaftlerin Scully übernatürlichen Vorgängen mit viel Skepsis begegnet, ist sich Mulder sicher: Die Wahrheit ist irgendwo da draußen.

Die Suche nach Fox Mulder führt den Agenten Doggett nach Squamash in Pennsylvania. Dort hatte der Verschollene im Fall der angeblich verschwundenen Marie Hangemuhl ermittelt. Nach der Befragung von Sheriff Frey und den Hangemuhls hat Doggett den Verdacht, dass sie nicht die Wahrheit sagen. Wenig später kommt der Ermittler einem geheimnisvollen Wesen auf die Spur, das sich Maries angenommen hatte. Daraufhin wird Doggett von Sheriff Frey hinterrücks erschossen.

Drei Monate nach der Beerdigung lässt Skinner gegen Doggetts Willen Mulders Leiche exhumieren, denn dessen Körper gibt immer noch Vitalzeichen von sich. Doggett erfährt von dem selbsternannten Endzeitpropheten Absalom, dass es Plan der Außerirdischen sei, ihre Entführungsopfer nach einer Art Transformation als Aliens wieder auferstehen zu lassen. Als Krycek nun einen Impfstoff zur Heilung Mulders anbietet, bleibt Skinner misstrauisch – und das zurecht!

Als ein Mann namens Howard Salt über den Zaun des Weissen Hauses klettert, um den US-Präsidenten vor der drohenden Invasion Ausserirdischer zu warnen, wird er von Sicherheitsbeamten erschossen. Daraufhin bricht Sektenführer Absalom aus dem Gefängnis aus und nimmt Agent Doggett als Geisel, um sich mit ihm im Statistischen Bundesamt Zutritt zu einem Raum mit gespeicherten Bevölkerungsdaten zu verschaffen. Doch auch Mulder hat sich vorgenommen, die Daten unter die Lupe zu nehmen.

Doggett und Agentin Monica Reyes wollen die hochschwangere Scully möglichst schnell weit außerhalb von Washington in Sicherheit bringen. In Doggetts Geburtsort – einem verlassenen Nest in Georgia – bringt Scully dann ihr Baby zur Welt, den kleinen William. Inzwischen haben Mulder und Doggett herausgefunden, dass die obskuren Informanten Knowle Rohrer und Alex Krycek offenbar auch zu der neuen Spezies von Aliens gehören und gute Verbindungen zur FBI-Zentrale haben.

Agent John Doggett und seine Kollegin Monica Reyes erhalten einen anonymen Hinweis auf einen mysteriösen Todesfall: Carl Wormus, Leiter der Umweltschutzbehörde, ist mit seinem Wagen in den Potomac gestürzt und ertrunken. Doch Scully stellt bei einer Autopsie fest, dass Wormus von jemandem ertränkt worden sein muss. Als kurz darauf ein Mitarbeiter des Wasserwerks ums Leben kommt, der mit Chloramin zu tun hatte, beschließen Doggett und Reyes, dort ein wenig herumzuschnüffeln.

Doggett wurde bei seinen Recherchen im Wasserwerk von Shannon McMahon, einer Ex-Marine-Kollegin, unter Wasser gezogen und so vor Follmer gerettet. Shannon gehört zur ersten Generation biotechnisch manipulierter Elitesoldaten mit besonderen Fähigkeiten. Mittels manipulierten Chloramins im Trinkwasser sollen nun aus der US-Bevölkerung immer mehr ihrer Sorte entstehen. Die Ermittlungen führen Doggett und Reyes zu einem Navy-Schiff, das sich als riesiges Genlabor erweist.

Als ein Motorradfahrer an Kanadas Grenze versucht, illegal in die USA zu gelangen und dabei in eine Schlucht stürzt, geht die Maschine in Flammen auf. Doch von dem Fahrer fehlt jede Spur. An der Absturzstelle findet das FBI lediglich mysteriöse Abdrücke, die stark jenen ähneln, die man bei einem an der Westküste Afrikas abgestürzten Ufo fand. Noch ahnt Scully nicht, dass ihr kleiner Sohn William von einer Ufo-Sekte für den künftigen Führer der Außerirdischen gehalten wird.

Bei Scullys und Reyes’ Versuch den Gesundheitszustand des Ex-FBI-Agenten Comer zu verbessern, um Informationen über den Verbleib von Scullys Sohn William und die Motive der obskuren UFO-Sekte zu erhalten, werden sie von FBI-Kollegen behindert und Comer getötet. Sekten-Führer Josepho kontaktiert Scully, schlägt ihr ein Treffen vor und stellt die Freilassung ihres gekidnappten Sohnes in Aussicht, wenn sie den Beweis erbringt, dass Mulder tot ist. Scully geht scheinbar auf die Bedingung des Entführers ein.

Der ehemalige Geheimdienstmitarbeiter Morris Fletcher bittet Reyes und Doggett um Schutz vor seinem derzeitigen Arbeitgeber, der ihn umzubringen versucht. Dafür bietet Fletcher dem FBI die Aushändigung einer „Supersoldatin“ namens Yves Adele an. Yves war früher eine Hackerkollegin der drei einsamen Schützen Byers, Langley und Frohike. Doch die drei glauben Fletcher nicht, da sie ihn als ständigen Lügner kennengelernt haben und versuchen, ihre Ex-Kollegin auf eigene Faust aufzuspüren, um sie an ihrer nächsten Mordtat zu hindern.

Bei dem Versuch sich unerlaubt Zugang zum Militärstützpunkt Mount Weaver zu verschaffen, wird Mulder von einem Supersoldaten attackiert, den er beim Versuch zu fliehen versehentlich tötet. Mulder wird gefasst und in einem abgekarteten Prozess wegen Mordes zum Tod durch die Giftspritze verurteilt. Mulders ehemalige Kollegen Skinner, Doggett und Reyes befreien ihn und raten ihm dringend gemeinsam mit Scully die USA im Norden zu verlassen. Mulder und Scully wollen ihre Suche nach der Wahrheit so kurz vor dem Ziel nicht abbrechen und reisen daher nach Mexiko um vom Nichtraucher die Wahrheit über die Verschwörung der Regierung und der Außerirdischen zu erfahren.

Mulder und Scully werden von Richard Langley kontaktiert, einem der drei Einsamen Schützen, die eigentlich bereits seit 2002 tot sein sollen. Wenig später müssen die beiden FBI-Agenten Hals über Kopf aus Mulders Haus flüchten, als sie von schwarz gekleideten Truppen beschossen werden. Durch Skinner halten Mulder und Scully Zugang zu den X-Akten, die in den vergangenen Jahren ausgerechnet durch eine russische Firma digitalisiert wurden. Auch die Männer, die hinter den beiden her waren, sprachen mit russischem Akzent.