Et fly lander i New York City, og alle om bord er døde. Dr. Ephraim Goodweather og teamet hans blir tilkalt for å etterforske saken. Abraham Setrakian er overbevist om at det som først så ut som et virusutbrudd i realiteten er noe langt mer illevarslende.

De fire overlevende begynner å utvise merkelige symptomer, men Eph og Noras forsøk på å sette dem i karantene forkludres idet feilinformeringskampanjen setter inn. I mellomtiden får Setrakian et overraskende besøk i fengselet fra en uhyre gammel venn.

Eph og Nora kjemper for å redde kaptein Redferns liv, før de med ett står ansikt til ansikt med de grusomme effektene av viruset. Setrakian løslates fra fengselet, og tar fatt på sin egen, nådeløse plan for å stanse spredningen av epidemien.

En hemmelig obduksjon viser den bisarre utviklingen til mysterieviruset. Eph og Nora må skynde seg med å finne faren til det yngste offeret for flytragedien, men noen kommer dem uventet i forkjøpet. Ansel tar desperate grep for å beskytte familien sin.

Nå som Nora er borte, slutter Eph seg motvillig til Setrakians søken, i håp om å skaffe nok bevis til å rettferdiggjøre en karantene av byen. Fet støter på det uventede inne i en undergrunnstunnel, og en medisinsk krisesituasjon truer Palmers store plan.

Etter å ha advart Kelly om at hun bør forlate byen, blir Eph arrestert av FBI. Eichhorst har et aller siste oppdrag til Gus, mens Setrakian innser at den forestående formørkelsen vil være et vendepunkt for virusepidemien – og begynnelsen på slutten.

Sammen legger Setrakian, Eph og Nora en plan for å spore opp The Master, ved å bruke Jim som lokkemat. Fortidene til Eichhorst og Setrakian kommer for dagen. Neeva strever med å beskytte barna, og støter på en mystisk fremmed hun neppe ønsker hjelp fra.

Etter å ha oppdaget hvilken kraft ultrafiolett lys har mot Strigoiene, får Setrakian en ny og høyst uventet lærling. En kjapp tur innom en kiosk i Brooklyn forvandles til en dødbringende, nattelang beleiring.

Eph skynder seg for å beskytte familien, bare for å oppdage at Kelly er forsvunnet. Dutch avslører sin rolle i Palmers plan, og Gus tvinges til å foreta et vanskelig valg hva Felix angår.

Eph etterforsker Kellys forsvinning, og strever med funnene han gjør. Dutch legger en plan for å slå tilbake mot Palmer, og Fitzwilliam foretar et overraskende valg.

Setrakian leder an i jakten på The Masters hule, sammen med Eph, Fet og Nora. Zack blir igjen i pantelånerforretningen sammen med Mariela, og setter egen sikkerhet på spill for hennes skyld.

Dutch vender tilbake med en plan om å kringkaste Ephs advarsler om vampyrepidemien. Men de står overfor en ny trussel, idet Eichhorst går til angrep mot pantelånerforretningen. Palmer får et spesielt besøk, og Gus gjør seg klar til den kommende kampen.

Eph og Fet kommer sammen igjen for et voldsomt angrep, som Setrakian forsikrer dem at vil bety den endelige slutten på The Master. Gus allierer seg med en merkelig, ny kraft – en som kan lede kampen i en ny og uforutsett retning.

Eph og Nora bygger et biologisk våpen for å drepe strigoier. Setrakian risikerer livet til hele gruppen i et forsøk på å finne informasjon om en godt bevart hemmelig tekst.

Eph og Nora eksperimenterer på sine nye pasienter. Fet og Dutch kommer hverandre nærmere når de tømmer nabolagets bygninger. Kelly begynner jakten sin på Zack.

Gus og Vaun utfører et angrep mot Palmer, mens Eph sliter med å oppnå kontakt med Zack. Rådsmedlem Justine Faraldo sverger på å føre utrydningspolitikken sin til flere distrikt.

Eph og Nora får endelig se sitt dødelige virus i aksjon. Fet tar Red Hooks sikkerhet i egne hender. Dutch og Setrakian drar til Staten Island for å avhøre Fitzwilliam, Palmers tidligere livvakt.

Eph endrer utseende når han skal forlate byen. Nora blir igjen som Zachs motvillige forelder. Dutch og Nora inngår en avtale med Justine for å sikre Fets løslatelse fra fengselet.

Eph utarbeider en plan for å lage og distribuere et biologisk våpen. Gus innser at Angel kan bli en usannsynlig alliert. Kelly jakter på Nora og Zack.

Setrakian og Fet bruker infoen fra Fitzwilliam til å angripe Mesteren, men en mystisk ny aktør ankommer. Dutch får en overraskelsesgjest. Eph kommer tilbake til NYC frustrert, men full av ny giv til å jakte på den som sto bak drapet på vennene hans.

Eph må beskytte Zack mot en inntrenger i Red Hook. Gus overbeviser Guptaene om å gjøre et vanskelig valg. Fet og Setrakian drar for å få tak i Lumen-boken, men oppdager at de ikke er de eneste potensielle kjøperne.

Justine gjør drastiske tiltak for å slå tilbake mot en overraskende invasjon. Nora og Fet utfører et nyttig oppdrag, mens Eph og Setrakian møter en gammel fiende.

Eph og Dutch samarbeider for å ødelegge for Mesterens største forbundsfelle. Justine får problemer med borgermesteren. Setrakian sporer opp den rette eieren av Lumen.

Dutch kjemper for livet mot Eichhorst, mens Fet, Nora og Eph desperat gjennomsøker byen etter henne. Setrakian konfronterer en gammel bekjent under jakten på Occido Lumen. Gus hjelper Guptaene å rømme over grensen og i sikkerhet.

Eph må velge mellom sikkerheten til Zack og NYCs borgere. Imens når forholdet hans til Nora en kritisk fase. Gus og Angel samler en usannsynlig gjeng soljegere.

Setrakian og Fet kjemper for å få tak i Occido Lumen og får en overraskende ny alliert. Et kraftig angrep setter Eph, Nora og Zacks flukt fra New York i fare.

Strigoiene utvikler seg og blir raskere, smartere. Ephs biologiske våpen svikter. Han prøver hardt å forbedre det samtidig som han sliter følelsesmessig etter bortførelsen av sønnen Zack.

Mesterens tilbud om å levere tilbake Zack gjør Eph usikker. Dutch møter igjen en gjeng gamle venner, men hun blir i tvil om hun er tryggest sammen med dem eller med Fet, Eph og Setrakian.

Occido Lumen er borte. Stjålet. Setrakian og Fet prøver å få det tilbake. Gus og Angel prøver å gjemme en hemmelig husgjest mens politiet foretar en husundersøkelse. Quinlans hevntørst blir kjent.

Ting har endret seg. Infeksjonen går inn i en ny fase. Fet ønsker å feire, men Setrakian og Eph er redd for at det gjenstår mer arbeid. Justine rekrutterer en ny, uvillig hær i kampen, mens Eichhorst er fast bestemt på å slå tilbake.

Ny informasjon fra Lumen tvinger Setrakian til å søke hjelp hos sin store nemesis, Eldritch Palmer. Ephs nye eksperimenter for å forstå strigoienes kommunikasjon ser ut til å sende ham på randen av galskap.

Fet slår hardt til mot kjernen av strigoi-hæren. Justine tar fatt på et risikabelt oppdrag for å drive strigoiene ut av Manhattan en gang for alle. Gus og Angel kjemper for sitt liv og sin frihet, men blir stilt overfor et moralsk dilemma.

Setrakian tilbyr håp med en ny plan for å fange Mesteren. Eph og Dutch leter seg frem til Mesterens «stemme». Palmer er svak og døden nær og trenger Setrakians tilgang til det hvite for å kunne holde sin del av avtalen.

Mesterens «stemme» viser seg å være mektigere og farligere enn Eph og Dutch antok. Fet og Setrakian sporer opp lasten fra det egyptiske skipet og innser at de kan ha tatt seg vann over hodet.

NYC faller. Eph og Dutch prøver fortvilt å gjøre klart det nye apparatet som kan stanse Mesteren før hele byen er smittet. Justine, Gus og Angel gjør en siste innsats for å stanse spredningen av viruset.

Menneskeheten er på randen av utslettelse. Mesteren avslører sin identitet og innleder sluttspillet i krigen der det bare kan stå igjen én vinner.

Fra asken etter menneskenes atomkrig starter den evige natt. Eph blir hjemsøkt av grusomhetene som ble begått av sønnen, og drar fra NYC til Philadelphia. Ensomheten blir kortvarig når han møter på nye krigere som tenner hans trang til å ta igjen.

Dutch er sperret inne for å bli brukt i strigoienes avlsprogram, og hun ønsker desperat å rømme og finne Setrakian. Gus rekrutterer en slektning for innsidejobben med å få gjengen hans på toppen av den nye verdens undergrunnsøkonomi.

Quinlan og Fet oppdager at det ikke er lett å stjele et atomkrigshode når de møter en uventet fiende. Eph og Alex lager et nytt våpen som de skal bruke mot strigoiene. Zach er frustrert over sitt isolerte liv og oppdager en potensiell kjæreste.

Dutch må gjøre en avtale med Desai mens hun planlegger å rømme fra strigoienes avlsanlegg. Eph og Alex prøver å avdekke de mørke hemmelighetene bak Partnerskapets nye plan, men får kjenne følgene etter sitt siste angrep.

Fet og Quinlan er hakk i hæl på en kolonne med deres beslaglagte atomvåpen. Eph og Alex leter etter ledetråder for å finne Mesterens plan for menneskehetens endelige skjebne. Dutch er fanget av en kjent fiende.

Fet og Quinlan må finne ut hvordan de skal få atombomben tilbake til New York, mens en desperat Eichhorst nærmer seg. Elskovssyke Zack prøver å finne ut mer om sin nye forelskelse, men gjør en knusende oppdagelse.

Setrakians helse er sviktende, men han blåser i Ephs advarsler og presser seg selv til det ytterste i ønsket om seier og hevn. Fet og Quinlan skynder seg tilbake til Manhattan, mens Mesteren stenger av byen og gjør seg klar til å utslette alle.

Heltene våre henter seg inn etter tapene og omgrupperer seg. Skal de beseire Mesteren, må de først finne ham. Heltene våre legger en ny plan for å finne ham via menneskelige medløpere, og de begynner på blodfarmen med noen Dutch kjenner så altfor godt.

En uventet gjest bringer gamle konflikter til overflaten og sår splid blant våre helter, noe som truer tilliten i gjengen. Med tvilsomme nye opplysninger i hende går de i gang med et avgjørende siste angrep mot Mesteren.

I seriens siste episode klekker Quinlan ut en plan, men til en høy pris. Eph kjemper med samvittigheten, Fet tar på seg et selvmordsoppdrag, Dutch og Gus gjør seg klare til kamp, mens menneskene gjør en siste innsats mot Mesteren og hans art.