베를린에서 출발한 여객기 한 대가 뉴욕의 JFK 공항에 착륙한 직후 통신이 두절되고, 탑승객 전원이 사망한 채로 발견된다.

이 전대미문의 사건을 조사하기 위해 에프 굿웨더 박사가 이끄는 질병관리센터의 프로젝트 팀이 파견되고, 뒤늦게 생존자 네 사람이 발견된다.

그리고 화물칸에서는 썩은 흙으로 채워진, 관으로 추정되는 검은 나무상자가 발견된다.

실마리를 찾을 수 없어 당황하는 그들 앞에 전에도 이 사건을 본 적이 있고, 이유를 불문하고 시신을 모두 살처분해야 한다고 주장하는 노인이 나타나는데...

불시착한 비행기에서 사망한 승객들의 사망원인을 밝혀내기 위해 고군분투하던 에프와 노라는 두개골이 처참하게 깨어져 사망한 탑장 비숍의 시신을 발견한다.

엎친 데 덮친 격으로 의료적 격리가 불러올 경제적인 타격을 최소화하기 위해 정부는 진실을 은폐하고, 항공기의 시스템 결함이 사고의 원인이라며 공식적인 발표를 서두른다.

주변의 방해에도, 사라진 대형 캐비닛의 행방과 생존자들의 심상치 않은 증상을 몰래 조사하던 에프는 일 때문에 멀어져만 가는 가족에 대한 그리움과 아픔을 숨기지 못하는데...

206구의 시신과 법의관사무소 직원들이 사라져버린 상황에서, 에프와 노라는 불가해한 사건의 답을 찾고자 고군분투한다.

노라는 공항에서 체포되었던 노인 세트라키안이 무엇인가를 알고 있다고 직감하고 그를 찾아가지만, 돌아오는 것은 해야 할 일을 할 준비가 되면 찾아오라는 냉담한 반응뿐이다.

시간이 흐르면서 레드펀 기장의 병세는 점차 악화되고 다른 3명의 생존자의 몸에도 끔찍한 변화가 나타나기 시작하는데…

괴물로 변해버린 레드펀 기장을 보고 경악한 에프와 노라는 기장의 시신을 해부하기로 한다. 끔찍하게 변해버린 기장의 몸을 부검해 상태를 살핀 에프와 노라는 시신의 목을 베고 불태워야 한다는 세트라키안의 말을 되새긴다. 한편, 부검을 지켜보며 걷잡을 수 없는 상황에 놀란 짐은 상자를 몰래 내보낸 것이 배후 세력과 결탁한 자신의 짓이었음을 고백하고 에프와 노라에게 용서를 구하는데...

뱀파이어로 변한 볼리바는 검진을 위해 방문한 의사를 물어뜯어 죽이고 만다.

이 광경을 목격한 볼리바의 매니저 루비는 사건을 덮기 위해 해결사를 고용하지만 사건은 점점 더 커진다.

한편, 세트리키안과 뱀파이어 사냥에 나선 에프는 끔찍한 전염병의 실체를 녹화해 상부를 설득하기 위해 애쓰는데…

도시를 떠나라는 경고를 하기 위해 켈리를 찾은 에프는 연방요원들에게 붙잡히고 만다.

레드펀 기장을 죽인 범인으로 몰린 에프는 자신의 결백을 밝히기 위해 자신이 알고 있는 모든 진실을 털어 놓는다.

그러나 요원들이 자신의 말을 믿지 않자 에프는 요원들을 설득하기 위해 사라진 시신들이 있는 곳을 안다며 길을 안내하는데…

자신 때문에 전염병이 확산됐다는 사실에 죄책감을 느낀 짐은 아내와 뉴욕을 떠나는 대신 뉴욕에 남아 사건을 해결하고자 한다.

에프는 마스터를 죽이면 그의 씨가 모조리 죽을 거라는 세트라키안의 말에 의문을 가지면서도 세트라키안의 말을 따르기로 한다.

세트라키안 일행은 짐을 미끼로 삼아 아이히호르스트를 불러내는 데 성공하고 그를 추적하다 부상을 입히는 데 성공하는데…

아이히호르스트를 놓친 에프 일행은 스트리고이가 햇빛에 취약하다는 사실을 깨닫고 자외선등을 구하기 위해 의료용품 상점을 찾는다.

일행은 같은 생각으로 상점을 찾았던 바실리를 만나고 연이어 방문한 주유소에서 해커 더치 벨더스를 만난다.

일행을 향한 스트리고이들의 공격은 점점 더 치열해지고, 정신없는 와중에 작은 상처를 입은 짐의 뺨에서 벌레의 흔적이 발견되는데…

켈리와 잭을 걱정해 집으로 찾아간 에프는 뱀파이어로 변해버린 맷이 잭을 공격하고 있는 모습을 발견한다.

가까스로 맷을 죽이고 잭을 구한 에프는 켈리가 온 종일 연락이 되지 않는다는 사실을 알게 된다.

한편, 세트라키안과 대화를 나누던 더치는 통신 수단을 두절시킨 것이 자신의 짓이었음을 고백하고 배후에 있던 아이히호르스트와 파머의 존재를 밝히는데…

실종된 켈리를 찾아 나선 에프는 파헤치면 파헤칠수록 계속되는 불길한 징조에 불안해한다.

맷에게 감염돼 스트리고이가 되어 버린 켈리는 잭을 데리러 가기로 한 것을 기억하고 잭을 찾아 헤매다 절친한 친구인 다이앤과 그의 아들 마일즈를 감염시키고 만다.

한편, 더치와 페트는 인터넷 서버를 회복시키기 위해 파머의 스톤하트 그룹에 잠입하려 하는데…

마스터를 죽이면 그의 자식들도 모두 죽는다는 세트라키안의 말을 믿기로 한 에프는 아들 잭과 노라의 어머니 마리엘라를 전당포에 남기고 마스터를 잡기 위해 길을 떠난다.

인간의 고통을 찾아 세계무역센터 지하에 숨어든 마스터와 그의 씨들을 처단하기 위해 터널로 들어선 에프 일행은 켈리의 목소리에 이끌려 마스터를 만나게 되는데…

순간적인 충동과 분노에 사로잡혀 무턱대고 앞으로 나서던 세트라키안은 자신의 경솔한 행동이 모두를 위험에 빠뜨리게 할 수도 있었다는 것을 깨닫고 사과의 말을 전한다.

한편, 돌아온 더치는 재난경보방송의 신호를 우회하여 TV와 라디오를 통해 사람들에게 긴급 사태를 알리자는 제안을 한다.

안전할 것만 같았던 세트라키안의 전당포에도 뱀파이어들이 찾아들고 노라의 엄마 마리엘라마저 뱀파이어로 변할 위기에 처하는데…

놀라운 속도로 기력을 회복한 파머는 아이히호르스트와 함께 다니며 본격적으로 마스터의 수족 노릇을 시작한다.

아깝게 마스터를 놓친 세트라키안은 복수의 칼을 갈며 마스터를 찾아 헤맨다.

뱀파이어들이 몰려있던 장소를 수색하던 에프와 페트는 볼리바의 극장이 마스터의 은신처라는 것을 알아내고 대열을 정비해 마스터 소탕 작전을 벌인다.

한편, 정체불명의 뱀파이어에게 납치된 거스는 고대 뱀파이어의 존재를 알고 경악하는데…

마스터를 아깝게 놓친 세트라키안은 패배감에 젖어 혈투가 벌어졌던 곳을 다시 찾았다가 정체를 알 수 없는 반이라는 뱀파이어에게 이끌려 고대 뱀파이어의 존재를 알게 된다.

마스터를 찾으면 그들에게 알리는 대가로 목숨을 구한 세트라키안은 비상사태에 대비해 비축해둔 물품을 찾기 위해 창고로 향한다.

한편, 마스터는 켈리에게 사고 능력과 목소리를 되돌려주고 켈리를 수단으로 이프리엄 일행에게 혼란을 주려 하는데…

이프리엄과 노라는 스트리고이에게 물린 노부부를 실험실로 데려와 실험을 진행한다.

감염되지 않은 인간은 버틸 수 있지만 스트리고이에게는 치명적인 전염병을 감염시켜 이들을 몰살하려는 계획에 따라 끈질기게 연구를 계속한다.

한편, 마샹을 비서로 채용한 파머는 식품 유통 센터인 프리덤 센터의 개관을 축하하며 연설하고, 그 자리에서 운명적인 숙적 세트라키안과 마주하는데…

이프리엄과 노라는 뱀파이어로 변한 노부부를 대상으로 뱀파이어에게는 치명적이지만 인간에게는 치명적이지 않은 균을 실험한다.

다른 스트리고이에게 전염시킬 만큼 충분한 잠복기를 가지지 못하고 죽어버리는 실험체에 실망한 두 사람은 남은 스트리고이에게 실험을 계속한다.

한편 세트라키안은 스트리고이의 벌레를 용해시켜 눈에 넣어 흡수시켜 마스터와의 싸움을 지속할 기운을 얻는데…

뱀파이어들과의 싸움에 지친 거스는 우연히 인도 요리점에 들어가게 되고 그곳에서 어릴 적 봤던 뱀파이어 영화의 주인공 에인절을 만난다.

한편, 더치와 세트라키안은 파머의 수행원이었던 피츠윌리엄이 일을 그만두고 스태튼 아일랜드로 떠났다는 소식에 그를 찾아간다.

뱀파이어에게 치명적인 전염병을 연구하던 이프리엄과 노라는 실험체에 전염된 스트리고이들이 마스터의 명에 따라 자살하는 것을 목격하고 전염병을 무기화할 계획을 세우는데…

이프리엄은 자신의 박멸 계획을 펜타곤에 알리기 위해 워싱턴 DC로 가는 기차를 타려 한다.

엄마 없이는 떠나지 않겠다는 아들 잭의 고집을 이기지 못한 이프리엄은 노라에게 잭을 맡기고 혼자 워싱턴으로 향하는 기차에 몸을 싣는다.

한편, 세트라키안은 알론소 크림을 찾아가 옥시도 루멘을 찾아달라고 요청한다.

파머는 마샹과 낭만적인 시간을 보내며 다시 찾은 기력을 만끽하는데…

워싱턴 DC에 간 이프리엄은 옛 친구 롭을 만나 생화학 무기를 현실화할 방안을 모색한다.

롭의 주선으로 제약회사 케머럴에서 일하는 리를 만난 이프리엄은 이 난국을 타개할 자신의 계획을 주저 없이 설명하고, 차질 없는 진행을 위해 리로 하여금 제약회사를 설득하게 한다.

한편, 노라와 외출에 나섰던 잭은 괴물로 변해버린 엄마가 자신을 쫓는 모습을 목격하고 마는데...

워싱턴 DC에서 소득 없이 돌아온 이프리엄은 켈리를 봤다는 잭의 말에 시큰둥한 반응을 보인다.

진지한 관계로 발전하던 바실리와 더치는 더치의 물건을 가지러 간 그의 집에서 사라진 줄로만 알았던 룸메이트 니키를 발견하고 니키를 아지트로 데려온다.

한편, 피츠윌리엄이 알려준 파머의 공장에 방문한 세트라키안은 퀸랜을 만나고 그의 정체에 의구심을 품는데…

파머는 추기경으로부터 옥시도 루멘을 사들이려 하지만 추기경은 더 높은 금액으로 책을 팔기 위해 입찰자들의 흥정을 부추긴다.

그러다 추기경이 아이히호르스트의 공격에 감염되고, 추기경의 존엄한 죽음을 도운 세트라키안은 옥시도 루멘을 가지고 있는 사람이 누구인지 알게 된다.

파머를 죽이기로 마음먹은 이프리엄은 소총을 구하러 갔다가 총에 맞은 상점 주인을 치료해준다.

한편, 아이히호르스트의 분장술로 생전 켈리의 모습을 되찾은 뱀파이어 켈리는 잭의 뒤를 밟으며 이프리엄 일행의 목을 옥죄어 오는데...

패럴도 의원은 괴물과의 전쟁에서 레드 훅을 청정 구역으로 지켜내기 위해 노력한다.

아이히호르스트는 마스터의 명령으로 이를 방해하기 위해 셀 수 없이 많은 스트리고이들을 레드 훅으로 보내지만, 레드 훅 주민들은 자신들의 목숨을 지키기 위해 무기를 들고 전선으로 나선다.

한편, 아이히호르스트는 세트라키안을 끝장내기 위해 둘만의 결투를 준비하고, 이에 물러서지 않는 세트라키안은 그와 대적하는데…

온 세상을 뒤덮은 악을 제거하고자 파머를 죽이기로 결심한 이프리엄은 패럴도를 찾은 파머를 겨냥해 총을 쏜다.

파머 대신 총을 맞은 코코는 목숨을 잃을 절체절명의 위기에 놓이고, 파머는 사랑하는 여자를 지키고자 마스터에게 그의 체액을 달라고 요청한다.

한편, 파머에게 총을 쏘고 도망가던 이프리엄과 더치는 경찰에 붙잡혀 유치장에 갇히고 마는데...

퀸랜의 합류 제의를 받은 거스는 안야의 가족을 안전하게 탈출시키는 것을 조건으로 퀸랜과 함께 악의 무리와 싸우기로 한다. 아이히호르스트에게 붙잡힌 더치는 폐쇄된 호텔에 갇혀 끔찍한 죽음에서 벗어나려 하고, 바실리와 이프리엄, 노라는 더치를 구하려 애쓴다. 한편, 옥시도 루멘을 발견한 세트라키안은 책을 팔아 한몫 챙기려는 러디어드에게 붙잡혀 책을 손에 넣지 못하게 되는데…

보호를 명목으로 뉴욕 상류층 주민에게 세금을 청구한 패럴도에게 화가 난 라일 시장은 시의회를 종용해 패럴도의 사임을 요구한다. 그러나 얼마 지나지 않아 시장은 자택에서 목숨을 잃은 채 발견되고, 패럴도를 허수아비 삼아 상황을 좌지우지하려는 파머의 계획대로 패럴도는 전권을 위임 받은 안보 책임자가 된다. 한편, 거스는 퀸랜의 지시대로 교도소의 죄수들을 탈옥시켜 인간 병기로 삼고자 하는데…

이프리엄과 노라는 워싱턴 DC로 가서 잭을 조부모님께 맡기고, 생물무기를 대량 생산하기 위해 병원균을 가져오기로 한다. 마스터는 어마어마한 수의 스트리고이들을 보내 열차를 탈선시키고, 켈리는 잭을 홀려 데려가고 만다. 한편, 세트라키안은 옥시도 루멘을 얻기 위한 경매에서 큰돈을 주고 책을 낙찰받고, 책을 빼앗으려던 퀸랜 일행을 설득해 한 배에 태우는데…