Eph en Nora werken aan een wapen om de strigoi te doden. Setrakian brengt het leven van de groep in gevaar tijdens een zoektocht naar informatie over een oude geheime tekst. De Meester start met de volgende fase van zijn eigen plan. Hij creëert een vreselijke nieuwe soort van schepsels en plaatst die onder de controle van Kelly.

Fet en Dutch groeien dichter naar elkaar tijdens een missie om er zeker van te zijn dat de gebouwen van de buren veilig zijn. Ondertussen voeren Eph en Nora experimenten uit op hun nieuwe patiënten en Kelly start haar zoektocht naar Zack.

Gus en Vaun voeren een aanval op Palmer uit. Gemeenteraadslid Justine Faraldo beloofd plechtig om haar uitroeiingsbeleid naar de andere wijken te brengen.

Eph en Nora zien eindelijk hun dodelijk virus in actie. Fet neemt de beveiliging van de Red Hook in zijn eigen handen. Dutch en Setrakian vertrekken naar Staten Island om Fitzwilliam te ondervragen.

Eph verandert zijn uiterlijk om de stad te verlaten en Nora moet met tegenzin op Zack passen. Dutch en Nora maken een deal met Justine voor Fet's vrijlating uit de gevangenis.

Eph bereidt een plan voor om een biologisch wapen te maken en te verspreiden. Gus realiseert zich dat Angel een bondgenoot kan zijn en Kelly zit achter Nora en Zack aan.

Eph gaat terug naar New York om op zoek te gaan naar de verantwoordelijke voor de dood van zijn vrienden.

Eph moet Zack beschermen tegen een verrassende indringer. Gus overtuigt de Guptas om een moeilijke keuze te maken. Fet en Setrakian vertrekken om de Lumen te verkrijgen, maar ontdekken dat ze niet de enige potentiële kopers zijn.

Justine neemt drastische maatregelen om een verrassingsaanval tegen te houden. Nora en Fet voeren een nuttige missie uit terwijl Eph en Setrakian het opnemen tegen een oude vijand.

Eph en Dutch werken aan het uitvoeren van Ephs plan om Palmer te verslaan. Ondertussen begeleiden Fet en Dr. Martinez Setrakian op zijn zoektocht naar de originele eigenaar van de Lumen. Gemeenteraadslid Feraldo maakt een gedurfd optreden in haar missie om New York terug te winnen van de Strigoi.

Gus helpt de Guptas om de grens over te steken. Fet, Nora en Eph kammen de hele stad uit op zoek naar Dutch die vecht voor haar leven. Setrakian ziet een bekend gezicht tijdens zijn zoektocht naar de Occido Lumen.

Eph moet kiezen tussen de veiligheid van Zack of die van de inwoners van New York. Ondertussen bereikt zijn relatie met Nora een kritieke impasse. Gus en Angel verzamelen een onwaarschijnlijke groep 'Sun-hunters'.

Setrakian en Fed vechten voor het bezit van de Occido Lumen en winnen er een verrassende nieuwe bondgenoot bij.

Vasiliy vraagt Navy SEALs te hulp om de 'Master' te vinden. Terwijl Abraham en Quinlan proberen om het 'Luman' te vertalen. Intussen keert Eph terug naar zijn huis in de hoop dat Zack op één of andere manier daar naar toe is gegaan. Als Kelly daar ook arriveert doet ze Eph een aanbod.

Het voorstel van de 'Master' om Zack terug te laten keren speelt Eph parten als hij overweegt om het aanbod aan te nemen. Dutch sluit zich aan bij een oude groep vrienden maar begint te twijfelen of ze veiliger is bij hen of bij Fet, Eph en Setrakian. Palmer is opzoek naar antwoorden voor Setrakians geheime 'Strigoi' bloedbehandelingen. Zodoende ontdekt hij een manier om het te bemachtigen.

De 'Occido Lumen' is weg. Gestolen! Setrakian en Fet doen er alles aan om het terug te vinden. Gus en Angel proberen een gast te verbergen in hun huis tijdens een politiezoektocht. Quinlans zucht naar wraak komt aan het licht.

Dingen zijn veranderd. De infectie bereikt een nieuwe fase. Fet wil dit vieren maar Setrakian en Eph maken zich zorgen dat er meer werk te doen is. Justine gooit een nieuw onwillig leger in de strijd. Een kwade Eichhorst bedenkt een plan om terug te slaan.

Terwijl Abraham en Quinlan op zoek zijn naar de 'Lumen' die een manier is om de 'The Master' te verslaan, herinnert Abraham zich een ontmoeting met andere strigoi in het Amsterdam van 1972. Ondertussen proberen Eph en Dutch een manier te vinden om de communicatie van de strigoi te verstoren. Het nieuwe plan van de schepsels wordt door Vasiliy ontdekt.

Fet slaat hard toe in het hart van de strigoi-leger. Justine begint aan een riskante missie om de strigoi voor goed uit Manhattan te verdrijven. Gus en Angel vechten voor hun leven en hun vrijheid, maar worden geconfronteerd met een moreel dilemma.

Setrakian biedt hoop met een nieuw plan om de Master in de val te lokken. Eph en Dutch gaan op zoek naar de "voice" van "The Master." Palmer, zwak en op het randje van de dood, heeft Setrakians toegang tot de 'witte' nodig om zijn afspraak na te komen. Fet krijgt te maken met een zwaar persoonlijk verlies en een lang verborgen familiegeheim word onthult.

"The Masters voice' blijkt krachtiger en fataler te zijn dan Eph en Dutch dachten. Fet en Setrakian sporen de lading van een Egyptisch schip op en realiseren zich dat ze tot hun nek toe in de problemen zitten. Het lukt Quinlan om een deal met de 'Ancients' te maken maar op het laatste moment bewijst verraad dodelijk te kunnen zijn.

New York City valt. Eph en Dutch doen een verwoede poging om hun nieuwe apparaat af te krijgen en zo 'The Master' te stoppen voordat de stad wordt overspoeld. Justine, Gus, en Angel vechten bij het laatste verzet om de verspreiding van het virus te stoppen. Palmer zint op wraak voor de fouten uit het verleden maar gaat hierbij over een grens.

De mensheid wankelt op de rand van vernietiging. 'The Master' komt te voorschijn en start de eindstrijd waarbij er maar één winnaar kan zijn. Eph, Fet, Setrakian en Dutch moeten hun persoonlijke verschillen aan de kant zetten in een laatste poging om de 'the strain' te overwinnen.