Les élèves fortunés du quartier branché de l'Upper East Side de Manhattan n'ont plus qu'un seul sujet de conversation : le retour de Serena van der Woodsen...

Au lendemain de la scandaleuse soirée "Baiser sur les lèvres", des tensions se créent entre Serena et sa meilleure amie Blair.

Les scandaleuses informations que Blair a apprises sur Serena ne resteront pas secrètes bien longtemps...

Alors que le cœur de Dan est partagé entre deux filles, Vanessa, une amie d'enfance, refait surface et lui avoue ses sentiments.

Serena et Dan finissent enfin par reconnaître que, malgré les différences qui les séparent, ils sont fous l'un de l'autre.

Blair affiche son plus beau sourire pour son 17e anniversaire et tente de cacher la vérité à ses amis.

Quand Dan apprend que Serena et sa famille vont passer Thanksgiving seuls, il les invite naïvement à passer les vacances avec ses proches.

Quand la réputation de Serena est en jeu, Blair décide de prendre les choses en main et de s'occuper de Georgina.

L'épisode se passe pendant Thanksgiving. Après avoir été chassée de chez Agnes, Jenny se fait héberger en secret chez Eric, le frère de Serena, et tente de se faire émanciper afin d'être indépendante. Son père continue de la chercher, avec l'aide de Lily, qui découvre rapidement qu'elle habite chez elle depuis quelque temps. Lily va tenter d'arranger les choses entre Jenny et Rufus. À la fin de l'épisode, Jenny rentre chez son père.

Eleanor Waldorf se fiance avec son nouveau compagnon, et invite le père de Blair à passer Thanksgiving à New York pour faire une surprise à sa fille.

Le père de Nate, de retour à New York, tente de repartir en emmenant sa femme et son fils. Mais celui-ci découvre rapidement qu'il planifie de réclamer une rançon. Nate finit par convaincre son père de se rendre au FBI.

Serena continue de se poser des questions à propos d'Aaron, pour qui elle a une réelle affection, mais dont elle ne peut accepter la « polygamie ». Il finit par accepter de ne sortir qu'avec elle. Serena lui ment sur son passé pour éviter des difficultés, mais Aaron s'en rend compte et elle accepte de clarifier les choses.

Vanessa est en phase de réconciliation avec Nate et Jenny après qu'elle a appris leur aventure. Nate semble même vouloir retenter quelque chose avec elle.

Eric découvre avec l'aide de Chuck que Bart Bass détient des dossiers sur son passé ainsi que ceux de Serena et Lily, officiellement pour protéger leur famille. En lisant le dossier sur Lily, il apprend que celle-ci est allée comme lui en institut psychiatrique dans sa jeunesse. Lily, en colère contre son mari après la découverte de ses dossiers, décide d'aller passer Thanksgiving chez Rufus. Tous se retrouvent là-bas : Rufus, Jenny qui vient juste de rentrer, Dan, Eric, Vanessa, Lily.

L'épisode se finit quand Vanessa découvre une lettre de Nate adressée à Jenny dans laquelle il lui avoue être perdu et ne pas vouloir s'éloigner d'elle.

Nate, souhaitant rendre visite à son père, découvre que Juliet se rend également en prison. Elle lui dit qu'elle y donne des cours d'alphabétisation. Juliet dit plus tard à son frère qu'elle souhaite dire la vérité à Nate mais il s'attaque au père de Nate en guise d'avertissement.

Serena découvre que Colin, un homme avec qui elle a passé la nuit, est son nouveau professeur de psychologie des affaires. Elle décide alors d'abandonner son cours pour pouvoir être avec lui. Elle revient cependant sur sa décision et elle est prête à attendre sept semaines.

Blair découvre que Jenny est de retour pour intégrer un studio de mode à New York et lui interdit de quitter l'appartement de Lily avant son rendez-vous. Elle charge donc Penelope et deux autres filles de surveiller que Jenny n'enfreint pas ses règles. Cependant, Chuck vole son cahier de dessins de modèles et Jenny est contrainte de se rendre chez lui pour le récupérer avant son rendez-vous. Mais lors de celui-ci, Blair brise sa collection en écrivant « WHORE » (prostituée) sur les robes des mannequins. Chuck veut alors aider Jenny à pouvoir s'expliquer avec le directeur. Elle y parvient et lorsque Blair arrive à la soirée, Jenny révèle sur Gossip Girl qu'elle a perdu sa virginité avec Chuck. Elle décide après cela de retourner dans l'Hudson et Chuck fait une trêve avec Blair.

Serena se réveille dans une chambre d'hôtel, entourée d'alcool et de médicaments. Ne sachant pas où elle se trouve ni comment elle y est arrivée, elle demande de l'aide et elle est emmenée à l'hôpital. Lily la fait interner au centre Ostroff mais Serena refuse d'admettre son overdose. Dan est le seul à croire Serena. Blair, Eric et Lily disent reconnaitre l'ancienne Serena.

Dan l'aide à s'enfuir du centre mais ils sont retrouvés par Lily et Blair dans l'ancien appartement de Rufus. Lorsque Blair voit sur Gossip Girl la photo d'une fille blonde censée être Serena en train de se droguer, Serena décide de retourner au centre.

Jenny va voir Blair. Elle lui avoue que Juliet a embrassé Nate et Dan, que Vanessa a envoyé la candidature à la mère de Nate, et que c'est elle-même qui a fait démasquer la relation Chuck/Blair. Elle lui apprend également que Juliet a drogué Serena, et qu'elle s'est enfuie. Blair demande alors de l'aide à Dan pour aider Serena.

Dan et Blair se rendent à Cornwall, dans le Connecticut, retrouver Juliet. À l'adresse que leur a indiqué Gossip Girl, ils rencontrent Damien Dalgaard. Il leur annonce qu'il a vendu à Juliet de la coke, des pilules et de l'éther. Tous les trois se rendent chez Juliet et sont accueillis par sa mère. Ils apprennent que Ben était professeur mais qu'il s'était fait virer car accusé d'avoir couché avec une étudiante, Serena. Juliet les ayant aperçu à Cornwall souhaite mettre un terme à son plan en s'en prenant directement à Serena, malgré les protestations de Ben. Ben demande alors à Nate, qui a rendu visite à son père en prison, de s'assurer qu'elle va bien.

Juliet s'introduit dans le centre Ostroff et avoue être responsable de son internement. Elle lui dit également qu'elle a fait tout ça parce que Serena avait détruit la vie de son frère en l'ayant accusé de « viol statutaire et transport de mineur au delà des limites de l'État » lui valant sa condamnation de prison. Serena nie cependant et suspecte sa mère d'en être responsable. Sa mère avoue qu'elle a été dépassée par les évènements et qu'elle l'a fait pour que Serena puisse aller à Constance. Rufus annonce ensuite à Chuck que Lily ne souhaite pas lui laisser Bass Industries comme elle lui avait promis mais qu'elle souhaite vendre l'entreprise.

Chuck souhaite l'aide de Russell Thorpe, un ancien associé de son père, pour empêcher la vente de Bass Industries. Avec Serena, ils parviennent à trouver le document falsifié accusant Ben Donovan et souhaitent faire chanter Lily. Lily annonce à Chuck qu'elle souhaite vendre Bass Industries uniquement parce que l'entreprise a des problèmes et que l'argent récolté permettrait à Chuck de construire son futur. Chuck apprend également que l'acheteur serait Russell Thorpe.

Blair souhaite être une femme de pouvoir. Sachant que sa mère va rencontrer Indra Nooyi pour lui présenter une robe, elle prétend vouloir faire un stage pour la suivre mais Eleanor lui demande à la place de présenter une robe à Patti Blagojevich (en). Blair avance alors le rendez-vous avec Indra Nooyi et prend la robe pour lui présenter elle-même. Cependant, Elanor découvre ses intentions à temps. Blair lui annonce qu'elle ne souhaite pas suivre ses pas. Dan lui rappelle qu'elle est une dictatrice du goût et Eleanor lui conseille donc le métier d'« éditrice d'un grand magazine de mode ».

Lors d'une fête organisée par Russell Thorpe, Chuck apprend que ce n'est pas lui le futur acheteur de Bass Industries. Serena lui annonce également qu'elle a appris que Lily a falsifié à nouveau sa signature sur un document disculpant le juge responsable de la condamnation de Ben Donovan. Lorsque Dan, qui a raté son rendez-vous avec un agent pour un stage à cause de Serena, demande à cette dernière de choisir entre l'accompagner pour essayer d'avoir un autre rendez-vous ou se venger en donnant le document falsifié à un journaliste, Serena choisit la vengeance. Cependant Dan a échangé les documents et c'est la lettre de motivation de Dan que Serena donne au journaliste. Serena apprend plus tard que Lily a finalement permis la libération de Ben grâce au juge.

Howie Archibald s'investit peu dans la recherche d'un emploi, une condition de sa libération, ce qui déplait à Nate. Russell Thorpe demande plus tard l'aide d'Howie.

Blair, qui croyait être la seule stagiaire du magazine W, découvre qu'il y a en fait cinq autres stagiaires dont Dan. Leur rivalité finit par causer leur renvoi mais Dan parvient à faire réintégrer Blair quand il apprend combien ce stage lui tenait à cœur.

Serena découvre où Ben vit depuis sa remise en liberté. Elle découvre également que sa mère a essayé de payer Ben pour qu'il quitte la ville. Ben révèle à Serena qu'il a aperçu Damien avec Eric. Ce dernier avoue lui avoir acheté des drogues et Ben l'encourage à ne plus revoir Damien. Après cela, Rufus propose à Ben d'emménager dans son loft.

Howard annonce à Nate qu'il a trouvé du travail comme conseiller financier dans une grosse compagnie, Thorpe enterprises. Nate l'annonce à Chuck et demande à Raina de le virer, ce qu'elle refuse. Lorsque Howard l'apprend, il décide de ne plus vivre chez Nate. Chuck, de son côté, souhaite néanmoins poursuivre sa relation avec Raina.

Une fois par mois, le magazine pour lequel Blair travaille va suivre une « It-Girl » et Blair propose alors Raina Thorpe. Cependant, lorsque Serena lui confie que Blair a toujours des sentiments pour Chuck et donc, que la suivre avec Chuck toute la journée le jour de la Saint Valentin la ferait souffrir, elle y renonce. Quand Blair le découvre, elle se venge en motivant Serena à aller à la soirée de Chuck où elle découvre que Ben travaille comme serveur (et ne fait pas de tutorat comme il le prétendait). Elle découvre plus tard que Serena avait raison sur les sentiments que Chuck éprouve pour Raina.

Chuck propose à Russell de lui montrer ses compétences d'homme d'affaires lors d'une soirée et Russell promet de suspendre 36 heures ses projets pour Bass Industries. Cependant, Howard Archibald lui annonce que Russell souhaite toujours démanteler l'entreprise et perdra même de l'argent. Chuck apprend que Russell a une rancune envers son père car Lily a quitté Russell pour lui. Chuck fait alors renvoyer Lily du conseil en l'accusant de violation de l'éthique et de conflit d'intérêts. Après cela, Russell annonce qu'il démantèlera tout de même l'entreprise. Howard Archibald, viré par Russell, donne les clés du bureau de Thorpe et ses mots de passe à Chuck.

Chuck poursuit sa guerre contre son père. Malheureusement, Bart a toujours un coup d'avance sur Chuck, et envoie Nate en prison, parce que ce dernier jouait un double jeu. Ensuite, il menace Blair en l'enfermant dans une voiture pendant un trajet. Tout cela, pour que Chuck s'en aille en Russie, ce qu'il fait semblant d'accepter. Son père, ayant raté l'attentat contre Chuck (en faisant crasher son avion, mais Chuck est bien trop malin), il le coince sur le toit en espérant pouvoir le faire tomber dans le vide. Mais finalement,en se battant avec Chuck, il se retrouve sur le bord du toit sur le point de tomber quand Blair arrive. Ils regardent Bart se tenir péniblement et tout doucement, il commence à lâcher prise pour finalement chuter du toit. Le tout devant les regards médusés de Chuck et Blair.

Quant à Serena, elle compte partir de New-York. L'humiliation de Dan l'a démoralisée et veut quitter cette vie qui détruit quiconque veut l'intégrer. Bien que Blair et Dan essayent de la convaincre, elle est bien déterminée à partir de New-York pour Los Angeles.