Der totgeglaubte Agent Phil Coulson hat den Auftrag, für die Regierungsorganisation S.H.I.E.L.D. ein Elite-Team zusammenzustellen, das sich weltweit auf die Suche nach Menschen mit übernatürlichen Fähigkeiten begeben soll.

Im Staffelfinale bekämpfen Coulson, May, Triplett und Skye die Centipede-Soldaten, versuchen Cybertek zu infiltrieren, und es kommt es zum unausweichlichen Showdown zwischen Agentin May und dem abtrünnigen Ward, zwischen S.H.I.E.L.D. und HYDRA, zwischen Gut und Böse.