ニック・フューリーにシールド再建を託されたコールソン。潜入作戦の実行メンバーが機密情報を第三者に奪われてしまう。それは第2次大戦時、シールドがヒドラから押収した最初の“084”に関する情報だった。捕らえているウォードを尋問し手掛かりをたどると、情報を奪った男クリールは“触れた物質を吸収できる”特殊能力を備えていた。そして彼の背後にある真実を知ることになる……。

コールソンたちは、最初の“084”である“オベリスク”をクリールに奪われた上、さらに大切な仲間も失ってしまう。そして軍に捕らえられた傭兵ハンターは、タルボットにある取引を持ちかけられていた。一方、フィッツたちは軍から奪ったクインジェットから重要なステルス技術の分析を急ぐ。クリールとヒドラの接触を防ぎ、オベリスク奪還を図るシールドのメンバーたち。しかしオベリスクを狙っているのは彼らだけではなく……。

かつてシールド・アカデミーに在籍していたドニー・ギルには物を凍らせる能力が宿っていた。彼もクリール同様ヒドラに狙われていたが、彼らに立ち向かうことを決意。そのころ、シモンズは任務としてヒドラの研究所で情報収集を行なっていたが、スパイの疑いを掛けられる。ヒドラは忠誠を確かめるため、シモンズにギルをヒドラに引き入れることを強要する。そしてコールソンたちもギルを確保するためにカサブランカへ向かっていた。

マイアミのある教会が全焼し、焼け跡から奇跡的に500年前の絵画が見つかる。しかしなぜかその絵画の裏にはギャレットが残した図が描かれていた。コールソンとメイは、絵画がお披露目される教会再建パーティーに絵画を奪取するため潜入するが、そこにはタルボットの姿が……。作戦変更を余儀なくされるコールソンたちにタルボットがある提案を持ちかける。一方バスで待機するメンバーたちには危機的な事件が勃発していた。

オベリスクを手に入れたレイナは、それをある医者に渡していた。しかし、そのオベリスクを狙うヒドラの幹部ホワイトホールがレイナの命を脅かすことに……。48時間の猶予しか無いレイナは、オリベスクを取り戻すためにコールソンに接触し、ある提案を持ちかける。提案の内容は、シモンズの潜入を密告されたくなければ、スカイを引き渡すこと。コールソンは、大切な部下を守るかどうか決断を迫られる。

ニューヨーク国連本部でタルボットが演説しているとき、突然シールドを名乗る部隊が乱入し各国の代表が多数死亡する事件が発生する。この事件をきっかけに、ウォード上院議員が多国籍警察を設立し、あらゆる手段でシールドを一掃するべく動きだす。ヒドラに仕掛けられたシールドは、汚名を晴らすべく事態収拾に奔走、コールソンはウォード議員に直接交渉を試みる。そしてウォード議員は知られてはいけない秘密を抱えていた……。

シールドのメンバーたちは脱走したウォードを追ってフィラデルフィアを捜索、バスターミナルで発見するが彼は爆弾を装着していて確保できずにいた。その後ウォードはボストンでヒドラの幹部バクシと会うことに。一方、ニューヨークで猟奇殺人が発生、その死体には例の図が記されていた。捜査を進めていくと、コールソンとスカイが命を救われたGH325が関係していた。2人以外にGH325を投与された人物の手掛かりは？

オベリスクを持っている謎の医者は、ホワイトホールと手を組んでいた。そしてウォードは兄と再会した後、ホワイトホールたちと合流する。3人の真の目的は何か？　そしてシールドのメンバーたちは捕らえたバクシの言葉を頼りに、シールド創始者ペギー・カーターが封印していた資料からホワイトホールの秘密を探る。図が示す謎を解明したコールソンは、誰よりも早くたどり着くためにオアフ島、そしてオーストラリアに向かう。

バンクーバーではレイナがヒドラに狙われ、スカイとメンバーたちは救出に向かう。なぜヒドラはレイナを殺さず捕らえようとするのか。一方、コールソンたちは、プエルトリコに謎の地下都市を発見しヒドラよりも先に侵入を図る。この要塞の聖堂とオベリスクの関係は？　コールソンたちは地下へ通じる空洞を見つけ、調査用に ねぼすけ を派遣するが反応が途絶える。それを確認するため空洞に降りたマックに異変が……。

スカイたちはレイナを救出しバスに収容したが、ヒドラの戦闘機に囲まれてしまう。ヒドラに加わったウォードはレイナだけでなく、スカイも引き渡すよう要求する。やむを得ずスカイを引き渡すがヒドラの戦闘機は攻撃態勢に。誘拐されたスカイはウォードから“約束を果たす”と告げられる。一方、コールソンたちはヒドラが聖堂に入ってくる前に先手を打つべく、アジトへ侵入する。しかし、レイナがオベリスクを持ち出してしまう。

オベリスクによる大惨事はトリップによって回避することができたが、同時に大切な仲間も失ってしまう。シールド内の人間関係が不安定になる中、コールソンはヒドラを壊滅させるべく、捕らえていたヒドラの幹部バクシを利用し新たな作戦に出る。そのころ、スカイは謎の霧を浴びてしまったため隔離され検査を受けていた。彼女がどうなるのか予測不能な中、最初に変化に気付いたのはフィッツだった……。

ポルトガルの海岸で不可解な暴力事件が発生、その事件にはアスガルドからやって来たシフが関わっていた。シフと格闘していた相手の男は不明、そして彼女には記憶がなく、“カーヴァ”を探している、と答えるのみだった。コールソンたちは彼女と協力して事件の調査を進め、ようやく男の所在を突き止め捕まえる。しかし男の言葉から衝撃の事実を知らされる。その事実はコールソンにある大きな決断を迫ることとなる……。

謎の医者カルは仲間とともに、ある医療刑務所に収容されていた囚人を連れ出し、ウィスコンシン州のマニトワックという町へ向かう。そこには何があるのか、彼らの新しい目的とは……。一方、シールドで監視下に置かれることになったスカイは“インデックス”に登録するかどうか判断される状況にいた。コールソンとメイはアンドリューという専門家にスカイの診断を依頼する。そのころ、シールドからはハンターの姿が消えていた……。

ウォードはプエルトリコからホワイトホールの部下になっていたエージェント33と逃走、過去に“けじめ”をつけるためにタルボットが居る空軍への潜入を図る。彼らの狙いは？そのころ、ハンターは同僚のエージェント、マックに拘束されて、ある組織を訪れていた。そしてその組織には同僚のボビーの姿もあった……。一方、コールソンはスカイをシールドのメンバーから遠ざけ、ある安全な場所に避難させる決断をする。

ゴンザレスが率いる組織は、コールソン率いるシールドの行動に疑問を持ち、さらにコールソンとスカイをも警戒していた。そしてゴンザレスはとうとうシールドへの強硬手段を決断する。事の発端は“シールド崩壊の日”にさかのぼる。彼らの置かれていた状況とは……。そのころ、スカイが身を隠しているところに、ゴードンという特殊能力者が現われる。彼はスカイが霧を浴び、彼女に変化が訪れていることを知っていた……。

スカイが目覚めると、そこにはゴードンと案内役のリンカーンが待っていた。そして今居る所が“安全な場所”で、自分が何千年も居なかった特別な存在だと告げられる。一方、シールドのメンバーたちは、ゴンザレス率いる組織に本部を占拠されていた。彼らはニック長官がコールソンに預けたツールボックスを狙っていた。そして魔女狩りを行なう彼らの目的とは？　シールドと彼らの関係とは？　脱出したコールソンの運命は？

7年前、コールソンとメイはロシアから逃亡した特殊能力者のベリヤコフを追ってバーレーンに来ていた。彼女と接触中に地元ギャングの邪魔が入りベリヤコフが立てこもる事態に。そこには民間人の少女も巻き込まれていた……。安全な場所で過ごすスカイは、能力を自制できるよう訓練を続けていた。そんな時ガイド役のジャーインから驚愕の事実を聞かされる。

シールドを辞めたフィッツは、追っ手を逃れコールソンたちと合流していた。彼らは特殊能力者の研究を続けているヒドラの幹部ストラッカーとリスト博士に接触するために、ウォードとエージェント33に取引を持ち掛ける。一方カルはスカイとミルウォーキーを訪れていた。そこにはかつて彼のオフィスがあり、スカイを案内しながら思い出に浸っていた。しかしそこにはリスト博士が送ったヒドラの兵士たちが向かっていた。

スカイと同様に安全な場所で過ごしていたレイナにも、謎の霧を浴びた後、ある特殊能力が備わっていた。彼女はヒドラに連れ去られたリンカーンに命の危険が迫る夢を見たという。スカイはリンカーンを助けるためにある場所に向かうことを決心する。一方ヒドラに拘束されたマイクを救うためにコールソンは自らマックとモースに連行されることを選ぶ。本部に戻ったコールソンは、ゴンザレスにヒドラの実験を止めるべく協力を要請する。

ソコヴィアの大惨事の後、ジャーインは巨大な石のことを聞かされ、ゴードンとレイナを捜索に行かせる。シールド本部ではスカイが救出されたリンカーンを看護していた。目覚めたリンカーンはスカイに仲間が危険だと告げる。またシールドのメンバーも特殊能力者であるリンカーンたちを脅威と感じていた。コールソンは彼らのリーダーと会談を設けるべく、スカイに仲介を依頼する。

シールドと特殊能力者たちとの会談が始まるが事態は急転する。現場にいたスカイやシールドのメンバーたちは状況を把握できず混乱していた。スカイはレイナの能力を頼って彼女のもとを訪れるが、レイナはやっと答えが見つかったと告げる。一方で偵察に出動したモースとの通信がスペインで途絶え行方不明に。彼女の行方は？

カルはシールドに連行されていたときに謎の薬を飲んでいた。そして彼の身体に変化が始まる……。そのころジャーイン率いる特殊能力者たちは、シールドの空母を襲撃し制圧、さらに世界中のエージェントたちにS.O.S.を発信し、シールドの壊滅を狙う。特殊能力者たちの望みは何か？　コールソンやエージェントたちの運命は？

海に溶け出したテリジェンを含んだフィッシュオイルが市場に出て、それを飲んだインヒューマンズが次々と覚醒していた。シールドはその保護を試みるが、常に謎の集団に先を越されている。だがついに、高度危機抑制部隊ATCUの女性リーダー、ロザリンドの居所をつかむ。コールソンとロザリンドは互いに相手がインヒューマンズを隠していると考えていたが、第三者が新しいインヒューマンズを消しているらしいことが判明する……

モノリスが時空の扉らしいと知ったコールソンはその分野に詳しい元大学教授ランドルフに協力を要請し、彼の目撃談をもとにイングランドの古城へ向かう。古城の地下室にはモノリスの収納用と思われる穴と何かの機械が。機械のスイッチを入れると地下室全体が振動、モノリスは液化する……。一方、ジョーイをインヒューマンズ部隊に加えたいデイジーだが、鑑定に来たガーナーは慎重な観察とカウンセリングが必要だと諭す。

病院から逃亡したリンカーンはATCUの追っ手を振り切ったため、全国に指名手配される。デイジーからの電話にも警戒し、彼は唯一心を許せる友人ジョンの家に身を寄せる。だが報道を見たジョンにより当局に通報されてしまう。一方、メイとハンターはウォードに近づくべく、ヒドラとつながりのあるスパッドに接近。武器の売却を持ち掛けるが、ヒドラとの取引をするためにはファイト・クラブで勝つことを強いられる……。

アリーシャがインヒューマンズ仲間のローリとシェインの身を案じコールソンのもとへ現われる。シールドはリクルート任務を兼ねて北ハリウッドへ向かうが、途中でローリとシェインは殺されてしまう。2人はインヒューマンズの団結を訴えるメールを受け取っていた。PCの分析によりドワイト・フライという男が浮上する。一方、ヒドラに潜入したハンターは、メイの忠告に逆らって出掛けた初仕事でウォードに遭遇し……。

シモンズは、モノリスの向こう側で過ごした4722時間の間に何があったのかを克明に語る。14年前にNASAから派遣された宇宙飛行士ウィルとの出会い、彼のクルーに起きた悲劇、その惑星を支配する謎の存在、地球に戻るための努力、そして挫折。絶望の中でウィルと結ばれ、2人で生きていこうとしていた矢先にフィッツに救われたこと……。すべてを聞いたフィッツは、ウィルを救い出そうと動き始めるのだった。

爆発現場から助け出されたガーナーは一命を取り留める。ハンターは無謀な行動でガーナーを巻き込んだとしてミッションから外される。ウォードを捜すメイは、キーボから拷問を受けているアレクサンダーを救出。そこでアレクサンダーの口から衝撃の事実が明らかになる。一方、コールソンはロザリンドに同行してATCUの施設を見学する。そこはインヒューマンズを冬眠状態にして、治療方法を開発するための場所だった……。

ニューヨークの施設でジョーイの査定中だったガーナーの前にメイが現われる。メイに問い詰められたガーナーはその場でメイを拉致し、大学の旧校舎に立てこもる。そのころコールソンは、ATCUの顧問として大統領に会うためにロザリンドをゼファー・ワンに乗せてコロラドに向かっていた。しかしメイとガーナーがいなくなったと聞き、予定を変更する。一方、モースはハンターにウォードへの復讐を忘れようと提案する……。

マリックはウォードを殺そうと刺客を仕向けるが、ウォードは危機を切り抜けてフォン・ストラッカーの隠し金庫までたどり着く。コールソンはATCUとロザリンドの正体を見極めるため、秘密基地にロザリンドを招き入れる。デイジーたちがATCUの内部を探ると、そこにはインヒューマンズがひとりも収容されていないことが分かる。一方、フィッツとシモンズはひょんなことからヒドラと謎の組織のつながりに気付き……。

ロザリンドの自宅で念願のハンバーガーディナーを楽しむコールソンだったが、食事中にロザリンドが射殺される。間一髪で助かったコールソンは復讐を誓う。一方、マリックが時空の扉を開けようとしていると知ったフィッツとシモンズは遠隔惑星捜査隊の施設へ行くが、ヒドラに捕まってしまう。2人を救うためにマックはリンカーンとジョーイの現場参加を許可、ついにデイジー率いるインヒューマンズ部隊が結成される……。

ウォードたちはフィッツに扉を探させながら惑星を探索。古代都市の廃墟を発見し愕然とするが、ウォードは初めて天命を感じる。フィッツは案内人として同行させていたウィルと結託してウォードたちをまき、扉へ向かう。一方、シモンズはガーナーに助けられ、シールドの仲間たちは時空の扉の部屋を制圧。だが扉が開き始めたとき、フィッツが襲われる。メイがマックの命令で爆撃を始めると、モジュールが上昇してきて……。

コールソンはエリス大統領と秘密裏に落ち合い、インヒューマンズ問題の解決のためATCUの新しいリーダーをシールドの指揮下に置いて動くよう依頼される。一方、マリックの拠点では、ウォードの体に宿ったハイヴが徐々に体力を回復させていた。また、コールソンに任務を与えられてボゴタへ向かったデイジーとマックたちは、高速移動で武器を奪うインヒューマンズのエレナに遭遇するが、マックが誘拐されてしまい……。

エリス大統領の依頼でATCUのリーダーに就任したタルボットは、コールソンとともにインヒューマンズに関するシンポジウムに出席することになる。目的は外国におけるインヒューマンズの情報収集と、ヒドラのスパイを発見してマリックの居所を突き止めること。しかしコールソンたちは、出席者の誰がスパイなのか見抜けないでいた。そんなとき、ハンターがトラックの中にインヒューマンズ収容用のクレートを発見する……。

マリックとペトロフを追跡してロシアに潜入したモースとハンターは、彼らがシベリアの奥地の工場跡にインヒューマンズ保護区を作ろうとしていることを突き止める。一方、マリックが首相の暗殺を企てていると悟ったコールソンは、クーデター阻止を最優先させることを命じる。ハンターは首相を狙撃から守り相手を射殺するが、遺体で発見された首相側近クルピン殺害の容疑まで掛けられて、インターポールの取り調べを受ける……。

休暇を取って弟ルーベンを訪ねていたマックは、ネットでインヒューマンズ撲滅を訴えていたヘイトグループ「ウォッチドッグ」がATCUの施設にテロ攻撃を仕掛けたというニュースをテレビで知る。現場に近いマックは、コールソンからデイジーとフィッツに合流するよう命じられる。兄を保険会社勤務と信じるルーベンは、彼がシールドの一員とは思わずウォッチドッグを賞賛、久々の団欒ができなくなり反発する……。

ホームレスのチャールズは、触れた相手に未来に訪れる誰かの死を予見させる力を持つインヒューマンズ。ある朝、食事代を恵もうとしたエドウィンが彼に触れ、ヒドラに殺されることを予見する。そのときに見たデイジーを頼りシールドに連絡したエドウィンは、予言通りヒドラの攻撃により死亡。チャールズは拘束されるが、彼に触れたデイジーは悲惨な未来を見てしまう。その未来を変えに行くとデイジーは言い張るが……。

マリックの自宅にウォード（ハイヴ）が現われ、娘のステファニーが大喜びする一方、マリックは50年前のことを思い出して顔を曇らせる。当時、時空の扉を超える旅人を選ぶくじ引きで、父親がマリックと弟には当たらないよう不正をしていた。ショックを受けた弟にマリックは正しい儀式を行なおうと告げたが、同じ不正で弟を犠牲にしたのだった。宿主の記憶を持つハイヴが、その話題をステファニーの前で持ち出し……。

デイジーとリンカーンはジョーイとエレナを迎えに行き、インヒューマンズ部隊を緊急結成。ゼファー・ワンごと捕らえられたコールソンたちを救うべくマリックの基地に向かう。無事にシールドの仲間を救い、マリックを捕らえたデイジーたちだったが、ウォードは「仲間を送り込んだ」と余裕の表情を見せる。そんな中、ハイヴへの信仰心が揺らいでいるマリックがコールソンに真実を語り始め、コールソンは基地を封鎖する……。

デイジーにシールドの基地を破壊されたコールソンは、ゼファー・ワンを移動基地として稼働させる。一方、デイジーの治療法を探していたフィッツとシモンズは、元GT農薬の研究員で超人化の研究をしていたラドクリフ博士に目を付ける。ルーマニアの秘密クラブで博士に会うところまでこぎ着けるが、デイジーとハイヴが現われて博士は拉致されてしまう。さらにハイヴはウィルの記憶を使いシモンズを翻弄するが……。

フィッツとシモンズはデイジーを治すための血清を作るが、インヒューマンズの実験台が必要だった。実験台になることを志願したリンカーンは、効果が出る前に免疫系が破壊される危険性を考えたシモンズとコールソンに反対されながら、自ら血清を注射する……。そんな中、顔認証ソフトによりデイジーの所在地が判明し、コールソンはチームを送り込むことを決意。一行はハイヴに買い取られた町サウスワイオミングへ向かう。

コールソンはタルボットに情報開示するため彼を基地に連れて行き、エレナやリンカーンたちを見せた上で、来るべきハイヴとの戦いのためにインヒューマンズについての報告を待つよう懇願する。一方、デイジーを救いたいと焦るリンカーンは、基地のシステムにハッキングしてきた彼女と連絡を取り、閉じ込められた部屋から脱出しようと試みる。そんな中、ハイヴはウォッチドッグをインヒューマンズ化実験の被験者にし……。

洗脳を解かれシールドに戻ったデイジーは、ハイヴについて知る限りの情報を明らかにする。また、ハイヴにATCUから盗まれた弾頭の行方を追っていたコールソンたちは、太平洋上のミサイル格納庫での異変を察知。フィッツがモーションキャプチャーを使って国防総省の高官に化け、ミサイルの発射を停止するコードを入手する。一方、マックたちはタヒチマシンを改良した機械でハイヴに接続し、ハイヴの精神を混乱させる……。

単身ゼファー・ワンに乗ったデイジーはハイヴへの依存症からきた離脱症状に耐え切れず、再びつながることを望むが戻れない。監禁状態のデイジーを乗せたゼファー・ワンは菌を拡散させるため、弾頭を積んで高度10万フィートを目指す……。一方、基地ではプリミティブ化した28人のエージェントがコールソンたちに襲い掛かる。コールソンはクインジェットで部下たちを逃がし、ひとりでゼファー・ワンに乗り込もうとする。