Cal rekruteert een groep gevaarlijke individuen uit S.H.I.E.L.D.'s Gifted Index om zijn wraak te plannen. May roept de hulp in van Dr. Andrew Garner, haar ex-man en een psycholoog, om met Skye te werken. Ergens anders verbergt Mack Hunter totdat ze worden opgehaald door een organisatie die Mack "het echte S.H.I.E.L.D." noemt. Gordon neemt Cal mee naar zijn leidinggevenden, die hem kleineren omdat hij wetenschap gebruikt om zijn kracht te vergroten.

May krijgt van Gonzales de leiding over Coulson’s oude basis. In Afterlife wordt Skye vrienden met de inhuman Lincoln en leert zij de ware aard van haar krachten; ze kan de natuurlijke resonantie van objecten manipuleren en vergroten. Jiaying onthult haar geheim aan Skye. Fitz zoekt contact met Coulson om hem Fury’s gereedschapskist te geven.

Fitz, Mack, Coulson en Cal infiltreren het schip en schakelen de InHumans uit. May en Hunter zijn met een team agenten op zoek naar Morse. Terug op de basis laat Cal S.H.I.E.L.D. zijn geheugen wissen zodat hij een nieuw leven kan beginnen. Skye krijgt het commando over een nieuw team van agenten met superkrachten. May trekt zich even terug van S.H.I.E.L.D., en Ward begint een nieuw team voor zichzelf te vormen. Simmons onderzoekt de monoliet.

Grant Ward besluit om HYDRA weer op te bouwen. Hij rekruteert Werner von Strucker voor dit doel. Ondertussen maakt Lance zich op om Ward op te sporen en desnoods te doden voor wat hij gedaan heeft met Morse. Hij weet met moeite May, die nog altijd niet teruggekeerd is bij S.H.I.E.L.D., zover te krijgen dat ze hem helpt. Fitz roept de hulp in van de Asgardiaan Elliot Randolph om de monoliet te activeren en Jemma terug te halen.

Coulson’s team en de ATCU sporen Lash op. Ze ontdekken hierbij Dwight Frye, een Inhuman die gezondheidsproblemen krijgt als ze nabij andere Inhumans is. Hunter en May weten eindelijk Ward op te sporen, maar hij houdt hen in het gareel met de dreiging dat Strucker Andrew Garner May’s ex-man, zal vermoorden. Ondertussen laat Jemma Fitz weten dat ze naar de andere planeet moet terugkeren vanwege iets dat haar daar is overkomen.

May spant samen met Morse om Ward op te sporen. Ze gaan allereerst op zoek naar de voortvluchtige Strucker. Ondertussen krijgt Coulson van Price een rondleiding door het hoofdkantoor van ATCU. Johnson, Mack, en Hunter verdenken ATCU-agent Banks ervan in werkelijkheid Lash te zijn. May en Morse vinden Strucker in het appartement van Gideon Malick, een van de nog resterende kopstukken van HYDRA. Wanneer May hem ondervraagt biecht Strucker op waarom zijn aanslag op Garner mislukte.

May begrijpt eindelijk wat er aan de hand is met Garner. Ze keert terug naar de basis om Garner te zoeken, maar deze is naar Joey Gutierrez. Als de vermoedens waar zijn dan is hij in gevaar. Uiteindelijk ontmoeten May en Garner elkaar in een verlaten gebouw, waar Garner zijn verhaal doet. Fitz helpt Simmons om de opnames en foto's, van haar verblijf op de planeet Maveth, van haar telefoon te halen. Coulson vraagt aan Daisy om Rosalind rond te leiden op de ZephyrOne. De beide dames zijn het heftige oneens over de Inhumans.

De ontmoeting tussen Ward en Malick loopt mis! Coulson en Rosalind brengen het lichaam van Garner in statis. En terwijl Coulson Rosalind verwelkomt op HQ, infiltreren Bobbi en Hunter het ACTU gebouw. Daar raken ze in de problemen, maar doen ook een bijzondere ontdekking. Bij een tweede ontmoeting tussen Ward en Malick is Malick zowaar onder de indruk en vertelt hij meer over de geheimen van HYDRA en de planeet Maveth. Ward en Malick sluiten een verbond. Zal Ward een kans krijgen om wraak te nemen op May?

S.H.I.E.L.D. en Hydra gaan de strijd met elkaar aan in een gevecht die Coulson's wereld voor altijd zal veranderen. Terwijl Daisy en haar team Hydra tegen proberen te houden, nemen Coulson en Fitz een groot risico.

Het S.H.I.E.L.D. team probeert te bewijzen dat het lot kan worden veranderd, nadat Daisy een afschuwelijke glimp van de toekomst heeft gezien.