Ward fa evadere Raina di prigione e la conduce a cospetto di Garrett che le si rivela come Chiaroveggente. Nonostante inizialmente essa sia delusa dal fatto che questi non possegga alcuna abilità sovrannaturale viene persuasa a continuare a lavorare per lui sul progetto Centipede utilizzando il siero da lui segretamente prelevato alla Guest House. Nel frattempo, dall'Hub, Coulson tenta invano di rimettere in piedi lo S.H.I.E.L.D. ma il colonnello Talbot lo informa che sta per inviare un gruppo di suoi uomini per interrogarli. Intuendo che le intenzioni dell'esercito siano quelle di estrometterli completamente dalla base o arrestarli, Coulson abbandona l'Hub assieme ai suoi uomini e a Triplett ordinando a Skye di cancellare da qualsiasi database le identità di ogni membro della squadra, incluso l'assente Ward. Al momento della raccolta dei distintivi tuttavia, Coulson scopre sul suo un codice numerico simile a delle coordinate e, seguendole, giunge fino alla Provvidenza, base segreta di Fury diretta in completo isolamento dall'agente Eric Koenig, il quale gli rivela in confidenza il fatto che il direttore Fury sia ancora vivo. Intanto Ward e Garrett fanno irruzione nella Ghiacciaia e, dopo aver fatto evadere ogni suo prigioniero umano e superumano, la depredano di ogni oggetto nascostovi, inclusi il Bastone del Berserker e lo 0-8-4 peruviano. Tornati alla loro base HYDRA tuttavia, Raina li informa che l'hard drive rubato da Ward contenente le ricerche di Simmons è sigillato da una password nota solo a Skye, motivo per il quale Ward è costretto a ricongiungersi alla squadra tornando alla Provvidenza con la storia fittizia di essere sfuggito a un agguato alla Ghiacciaia da parte di agenti dell'HYDRA.

A Washington May si incontra con Maria Hill rivelandole dove si trovano Coulson e la sua squadra dopo essersi sincerata che essa non sia al corrente dell'identità di colui a cui Fury ha affidato il progetto T.A.H.I.T.I.; nel frattempo alla Provvidenza Simmons scopre il cadavere di Koenig e Fitz trova un messaggio lasciato da Skye che rivela il doppio gioco di Ward. Pochi istanti dopo il colonnello Talbot, guidato dalla Hill, fa irruzione con un plotone alla Provvidenza ed arresta il gruppo di agenti proponendogli uno scambio: informazioni confidenziali sullo S.H.I.E.L.D. in cambio di una pena minore. Sebbene inizialmente Hill tenti di convincere Coulson ad accettare l'accordo, quando questi le rivela di aver scoperto che Ward fa parte dell'HYDRA, decide di aiutare lui e la sua squadra a scappare. Nel frattempo Skye riesce con un tranello a denunciare Ward e tenta di sfuggirgli mentre è impegnato in una colluttazione con la polizia, tuttavia viene ricatturata da Deathlok e condotta sull'aereo sottratto al team, dove Ward tenta disperatamente di estorcerle la decriptazione dell'hard drive con le buone, assicurandole comunque che mai la ucciderebbe; fallito il tentativo, Garrett ordina a Deathlok di arrestare il battito cardiaco dell'uomo con una delle sue armi per ricattare Skye che, non volendo lasciarlo morire, decide di cooperare. Intanto grazie all'aiuto di Hill, Coulson si intrufola nell'aereo e fugge assieme a Skye a bordo della sua Corvette volante, Lola, scampando per un pelo alle grinfie di Deathlok. Rifugiatasi in un hotel di Los Angeles, la squadra si prepara a rintracciare Garrett e i suoi uomini grazie a una manomissione fatta da Skye all'hard drive, tuttavia Hill puntualizza che la loro non sarà una missione ufficiale quanto una vendetta privata e che, in seguito, dovranno ritirarsi.

Austria, 1945. Peggy Carter e gli Howling Commandos assaltano l'ultima base nota dell'HYDRA, diretta da un tale Reinhardt, arrestano i membri stazionativi e confiscano i manufatti al suo interno, tra cui il corpo di un alieno blu ed un misterioso piccolo Obelisco, designato come primo 0-8-4. Nel presente, il nuovo S.H.I.E.L.D. di Coulson, stabilitosi al Parco Giochi ed arricchitosi di nuovi elementi (tra cui un trio di mercenari composto da Isabelle Hartley, Idaho e Lance Hunter), contatta un ex-agente S.H.I.E.L.D. impiegato presso un deposito di 0-8-4 per acquistare da lui l'informazione sull'attuale ubicazione dell'Obelisco. L'operazione viene compromessa dall'arrivo dell'Uomo Assorbente, che uccide l'agente e fugge con la valigetta contenente l'informazione. Fatto ritorno alla base, comprendendo che il sicario è alle dipendenze dell'HYDRA, Skye interroga Ward, il quale, prigioniero nei sotterranei, le rivela la frequenza della rete usata dall'HYDRA per comunicare; cosa che porta la squadra a scoprire la diffusione su scala globale dell'organizzazione neonazista. Scoperto che il deposito dove l'Obelisco è stato assegnato dopo la confisca dei beni dello S.H.I.E.L.D. da parte del governo è sotto la giurisdizione del (neo-promosso) generale Talbot, il team di Coulson lo salva dall'attacco dell'Uomo Assorbente e fa una copia delle sue impronte digitali per accedere al deposito e recuperare l'Obelisco. Tuttavia nel momento in cui la Hartley tocca il manufatto, questi inizia a pietrificarla, cosa che porta la squadra a dover eseguire una fuga rapida: Skye e Triplett rubano un quinjet con dispositivo di occultamento, May fugge su una motocicletta e i mercenari su una jeep. Durante il tragitto, Hunter tenta di salvare Hartley amputandole il braccio, ma poco dopo che c'è riuscito, l'Uomo Assorbente assale il veicolo provocando la morte dei suoi compagni e sottraendogli l'Obelisco. Intanto le condizioni di salute di Fitz sono nettamente peggiorate da quando Simmons è andata via, tanto che il ragazzo parla da solo immaginando che Jemma sia ancora al suo fianco.

Scampato all'attacco dell'Uomo Assorbente, Hunter viene catturato dagli uomini di Talbot, che gli propone di condurlo fino al luogo in cui si nasconde lo S.H.I.E.L.D. di Coulson in cambio di un funerale decente per Hartley e Idaho. Contemporaneamente May riesce a raggiungere l'Uomo Assorbente ma riceve da Coulson l'ordine di non ingaggiarlo in combattimento; il superumano nel frattempo scopre di aver involontariamente assorbito le proprietà pietrificanti dell'Obelisco e viene avvicinato da Raina, che gli propone aiuto in cambio del manufatto ma questi la caccia via. Hunter viene liberato da Talbot e confida a Coulson la proposta fattagli dall'uomo, esigendo in cambio della sua lealtà di ricevere lo stesso compenso più il compenso previsto per il lavoro da mercenari svolto dai tre (che intende dare alle famiglie dei compagni caduti). Nel frattempo Mack, agente esperto di meccanica, avvicina Fitz, che ha sviluppato l'afasia e soffre di allucinazioni riguardanti Simmons (la quale non è più nella squadra), e lo aiuta a modificare "Il Distruttore" di modo da sviluppare un'arma capace di neutralizzare i poteri dell'Uomo Assorbente, che nel frattempo lo S.H.I.E.L.D. riesce a rintracciare grazie a una dritta di Raina. Giunti sul luogo dove il superumano sta per effettuare lo scambio con Bakshi però, Hunter neutralizza a tradimento May, Skye e Triplett con l'intento di affrontarlo da solo e vendicare i compagni. Nel momento in cui la situazione si fa critica, Coulson interviene pietrificando l'Uomo Assorbente col congegno di Fitz e Mack, salvando la vita al mercenario e proponendogli un posto all'interno del suo nuovo S.H.I.E.L.D.; dopodiché contatta Talbot e, facendo sfoggio della tecnologia in suo possesso, gli intima di smettere d'intralciare lui e la sua organizzazione.

Miami, Florida. Una chiesa prende misteriosamente fuoco e l'unico oggetto che rimane indenne è un dipinto di oltre 500 anni che riporta sul retro i misteriosi geroglifici sempre più costantemente incisi da Coulson, il quale, desideroso di scoprire di più al riguardo, si introduce insieme a May al gala di beneficenza indetto al fine di ricostruire la chiesa bruciata. I due vengono tuttavia avvicinati da Talbot, che ha sequestrato il dipinto in nome del governo statunitense e propone loro di raggiungerlo nella sua stanza d'albergo quella sera stessa per aiutarlo nella decifrazione dei geroglifici. Insospettita dal comportamento dell'uomo, May lo segue e scopre trattarsi in realtà di Bakshi sotto mentite spoglie; poco dopo aver realizzato ciò viene però tramortita dall'Agente 33 (ex-agente S.H.I.E.L.D. vittima di lavaggio del cervello), che prende il suo posto e raggiunge Coulson dicendogli di seguirla da "Talbot". Nell'andarsene la finta May mette sull'aereo del nuovo S.H.I.E.L.D. un virus che ne compromette i motori; la situazione viene però risolta dall'intervento di Fitz e Hunter. Nel frattempo Coulson scopre il tranello della finta May e quella vera, liberatasi da Bakshi, riesce a neutralizzare la sua sosia. I due riescono a fuggire col dipinto che, analizzato, fa emergere una importante verità: i simboli sono stati incisi da pochi giorni e, dunque, c'è qualcun altro oltre a Coulson che li conosce. Terrorizzato il direttore ordina a May di ucciderlo qualora diventasse folle come Garrett.

Durante un'assemblea dell'ONU sulla posizione da prendere in merito allo S.H.I.E.L.D. un manipolo di mercenari dell'HYDRA guidato da Marcus Scarlotti fa irruzione uccidendo diversi diplomatici, il tutto passandosi per membri dello S.H.I.E.L.D.. Christian Ward, senatore del Massachusetts, fratello maggiore di Grant Ward e finanziatore della campagna anti-S.H.I.E.L.D. di Talbot, decide dunque di sfruttare l'incidente per far passare una iniziativa anti-terrorista volta a sradicare lo S.H.I.E.L.D. in tutto il pianeta, cosa che spinge Coulson ad incontrarsi con l'uomo per trovare un compromesso. Nel frattempo Skye estorce a Ward la verità su suo padre: nel 1990 nello Hunan egli assistette all'omicidio di sua moglie per mano dell'HYDRA, perse il controllo e assassinò l'intero villaggio perdendo involontariamente le tracce della figlia. Contemporaneamente Christian concede a Coulson di ritirare l'iniziativa e dare appoggio pubblico alla sua organizzazione se questi accettasse di consegnargli il fratello minore, che afferma essere pazzo ed aver sempre inventato la storia d'aver subito abusi da parte sua. Sebbene Grant affermi che Christian stia mentendo e sia un maestro manipolatore, Coulson accetta la proposta del senatore. May intanto, assieme a Bobbi e Hunter, rintraccia Scarlotti e i suoi mercenari in Belgio riuscendo ad arrestarli ed a consegnarli a Talbot, che sembra iniziare a rivalutare l'agenzia spionistica. Infine, mentre il senatore Ward rivela al mondo intero che suo fratello è un ex-membro dell'HYDRA ed intende processarlo per i suoi crimini, quest'ultimo viene trasferito in una struttura di custodia governativa ma, lungo il tragitto, si libera dalle manette e uccide le sue guardie riuscendo a evadere.

1983. In una località ignota il giovane Gordon, rimasto senza occhi dopo essersi sottoposto alla Terrigenesi, ottenendo la capacità di teletrasportarsi, viene avvicinato da un gruppo di suoi simili guidato dalla madre di Skye, Jiaying, che gli promette di insegnargli a gestire il cambiamento. Nel presente, lo S.H.I.E.L.D. si appresta a far saltare in aria la città Kree dopo aver soccorso una sconvolta Skye dai detriti ed averla posta temporaneamente sotto quarantena per sottoporla ad alcune analisi, volte a determinare la natura delle polveri emesse dall'Obelisco. Intanto Raina, mutatasi in una creatura ricoperta d'aculei, fugge dalla città aliena uccidendo quattro agenti e rintraccia Cal, dapprima colpevolizzandolo di quanto accadutole e in seguito implorandolo di aiutarla a tornare normale, unicamente per sentirsi rispondere che la metamorfosi è permanente. Approfittando della momentanea debolezza dell'HYDRA dovuta alla morte di Whitehall, Coulson lascia fuggire Bakshi e lo fa pedinare fino a una villa dove si incontra con alcuni leader dell'HYDRA dando a Bobbi e Hunter la possibilità di assassinarli per poi catturarlo nuovamente e consegnarlo al generale Talbot. Nel frattempo Fitz, dopo aver compiuto delle analisi sul sangue di Skye scopre che il DNA dell'amica è mutato, capendo che è stata lei a causare il terremoto, ma decide di non rivelare tale scoperta agli altri. Quella stessa notte Raina, sola, umiliata e disgustata dal suo nuovo aspetto, tenta di suicidarsi camminando su un'autostrada ma viene circondata dalle truppe dello S.H.I.E.L.D. mandate al suo inseguimento e, prima che possa reagire, Gordon compare dal nulla teletrasportandola via assieme a lui.

Mack conduce Hunter al cospetto di Robert Gonzales e degli altri leader del "vero S.H.I.E.L.D.", i quali gli rivelano che tale organizzazione è fondata, a differenza di quella di Fury, sulla totale trasparenza; motivo per il quale non hanno fiducia nella leadership di Coulson, che ritengono troppo simile a quella del suo predecessore e, dunque, una possibile minaccia. Contemporaneamente, seguendo il consiglio di Garner, Coulson rimuove Skye dal servizio attivo e la porta in un rifugio segreto equipaggiandola con dei guanti speciali progettati per diminuire la portata dei suoi poteri sismici; l'uomo le chiede di trovare un modo per controllare le sue nuove abilità dicendosi convinto che possa riuscirci. Ward e l'Agente 33 rintracciano intanto il creatore del velo fotostatico così da riparare quello indossato dalla donna fornendole inoltre un upgrade che le permetta di replicare le fattezze di chiunque desideri ma, nonostante ciò, essa si sente comunque priva di una propria identità poiché il lavaggio del cervello dell'HYDRA le ha cancellato i ricordi; per aiutarla a superare il trauma Ward, che sembra esserlesi affezionato, l'aiuta ad infiltrarsi nella base di Talbot in cui è rinchiuso Bakshi prelevandolo dalla sua cella. Alla portaerei Iliad, sede del "vero S.H.I.E.L.D.", Hunter riesce nel frattempo a fuggire impossessandosi di un sommergibile a seguito di un'accesa discussione con Bobbi che, dunque, decide di prendere in mano la situazione ed attaccare lo S.H.I.E.L.D. di Coulson prima che l'ex-marito faccia saltare la sua copertura.

Coulson e Talbot si recano a Taipei, Taiwan, per partecipare ad un simposio di delegati provenienti da diversi paesi per discutere il crescente problema degli Inumani; il neo-nominato capo dello UCMA porta con sé Carl Creel (l'Uomo Assorbente) il cui corredo genetico, in quanto unico essere umano sopravvissuto al contatto con l'Obelisco grazie agli esperimenti dell'HYDRA, potrebbe fornire una cura per gli Inumani non ancora trasformati. Nel frattempo, sospettando che uno dei delegati sia una spia di Malick, Coulson manda Hunter, Bobbi e May ad indagare; la squadra scopre che il governo australiano ha catturato un inumano, Eden Fesi, per scopi scientifici e che Malick ha fatto rapire il figlio dodicenne di Talbot al fine di ricattarlo, nel momento in cui il sinistro consigliere si presenta al simposio infatti, il generale tradisce Coulson lasciando che questi lo spacci per il direttore dell'HYDRA e convinca i delegati a costruire una comunità inumana in Russia, successivamente Malick ordina ai suoi uomini di assassinare sia Talbot che Coulson ma essi riescono a scappare grazie all'Uomo Assorbente mentre May soccorre il figlio del generale ed un manipolo di agenti S.H.I.E.L.D. libera Fesi dalle autorità australiane. Contemporaneamente a tutto ciò l'inumano di Maveth riesce a tornare in forze e a rigenerare le ferite del corpo di Ward prosciugando la vita di cinque esseri umani.

Hive e Daisy rintracciano Alisha e James ponendo entrambi sotto il controllo mentale dell'entità parassitica e sottoponendo il secondo alla Terrigenesi portandolo a ottenere poteri pirocinetici per poi recuperare il resto dell'artefatto capace di fermare Hive, che James aveva sepolto nel terreno sotto casa sua. Contemporaneamente Coulson e lo S.H.I.E.L.D., sfuggiti senza troppi danni alle macerie, si mettono alla ricerca di un modo per guarire gli Inumani dall'influenza di Hive, motivo per il quale Fitz-Simmons si recano a Bucarest, Romania, alla ricerca del noto genetista transumanista Holden Radcliffe; il loro incontro è tuttavia interrotto dall'arrivo di Hive e delle sue truppe che rapiscono Radcliffe e lasciano la scena informando i due scienziati di non voler far loro del male ma di essere disposti a farlo qualora li intralceranno nuovamente. Quella sera mentre, grazie alle informazioni fornite da Malick allo S.H.I.E.L.D., Talbot e lo UCMA rintracciano e smantellano le rimanenti strutture dell'HYDRA, Fitz e Simmons consumano finalmente la loro relazione.

Hive attira in trappola un gruppo di Cani da guardia per testare su di loro la sostanza ricavata da Radcliffe grazie al sangue estratto da Daisy, nonostante i soggetti vengano mutati in mostruose creature primitive, il parassita rimane compiaciuto del risultato. Nel frattempo, a seguito dell'entrata in vigore degli Accordi di Sokovia, Talbot viene incaricato di registrare tutti gli Inumani in custodia o al servizio dello S.H.I.E.L.D., motivo per il quale Coulson accetta di condurlo all'interno del loro quartier generale; durante la suddetta visita Lincoln riesce a contattare Daisy, introdottasi nei sistemi informatici della base, progettando con essa un modo per evadere dalla sua cella di isolamento, fuggire a bordo di un quinjet e ricongiungersi a lei; nonostante tale schema sembri riuscire, ad insaputa della hacker, tutto ciò faceva parte di un elaborato piano di Coulson e Lincoln si è sostituito all'ultimo istante con Lash che dunque giunge alla base di Hive ed ingaggia un violento scontro con esso riuscendo a ferirlo gravemente, ad uccidere tutte le cavie dei suoi esperimenti e a liberare Daisy dalla sua influenza prima di venire ucciso da Hellfire. Non appena Daisy fa ritorno alla base, la squadra scopre l'intento di Hive: utilizzare la testata missilistica sottratta allo UCMA per diffondere il patogeno ottenuto da Radcliffe su tutto il mondo tramutando gli esseri umani in creature primitive al suo servizio.

Lo S.H.I.E.L.D. rintraccia Hive e i suoi seguaci presso un silo missilistico nell'Oceano Pacifico e, dopo aver impedito il lancio della testata col patogeno grazie a dei codici di disarmo procurati da Talbot, Fitz e Coulson, Lincoln, Mack, May e Yo-Yo si infiltrano nella struttura riuscendo a recuperare Radcliffe e ad attirare in trappola Hive bombardandolo con le radiazioni della macchina della memoria e facendo riaffiorare tutti i ricordi delle persone che si sono sacrificate per fargli da ospite nel corso dei secoli, destabilizzandolo ed indebolendolo tanto da riuscire a intrappolarlo in una cella d'animazione sospesa dello UCMA. Nonostante l'apparente successo, Giyera ed Hellfire, fuggiti con la testata, riescono in seguito a rintracciare il loro leader alla base dello S.H.I.E.L.D. riuscendo a liberarlo e a trasformare diversi agenti in Primitivi per poi imbarcarsi sul loro aereo con l'intento di servirsene per diffondere il patogeno.

Mace organizza una conferenza stampa per discutere del reintegro di Daisy Johnson nello S.H.I.E.L.D., ma un cecchino tenta di assassinare Mace. Coulson e Mack conducono Mace e Burrows al quinjet, che esplode durante il volo. Burrows viene gettato fuori bordo mentre gli altri precipitano in un bosco. Là vengono raggiunti da ex-agenti dell'HYDRA, assunti dai Cani da guardia, che recuperano il corpo di Burrows e la valigetta che portava con sé. Mace tenta di recuperare la valigetta, al cui interno sono conservati diversi sieri che vengono distrutti. Mace rimane ferito ma viene salvato da Coulson e Mack, a cui spiega di non essere un Inumano, ma di aver ottenuto le sue abilità grazie a un super-siero creato dal governo, che voleva mettere a capo dello S.H.I.E.L.D. un individuo potenziato in modo da ottenere la fiducia degli Inumani. Daisy e il LMD di May giungono in soccorso di Mace, Coulson e Mack. Coulson chiede a Mace di restare come volto pubblico e direttore dello S.H.I.E.L.D., mentre Coulson prenderà il comando delle operazioni sul campo. Nel frattempo Fitz comincia a studiare in segreto la testa decapitata di Aida, mentre il LMD di May, ignara della sua vera natura, scopre di avere uno scheletro robotico.

Daisy e Mace si recano in Senato per la ratifica degli Accordi di Sokovia; all'udienza è presente anche la senatrice Nadeer, che accusa Johnson di aver agito illegalmente durante il periodo "sotto copertura". Approfittando dell'assenza di Nadeer, Coulson e Yo-Yo Rodriguez si infiltrano nel suo ufficio per installare un sistema di sorveglianza, ma vengono sorpresi e arrestati. Nadeer ne approfitta per avviare un'indagine completa sull'operato dello S.H.I.E.L.D.. Alla base il LMD di May intuisce la sua vera natura e decide di affrontare Radcliffe. Nel frattempo anche Fitz, analizzando i dati di Aida, capisce che l'androide ha sempre agito secondo la programmazione di Radcliffe e si reca a casa dello scienziato per arrestarlo. Radcliffe fa in tempo a spiegare alla finta May che la sua programmazione le impedisce di rivelare la sua vera natura agli altri prima di essere arrestato e portato via. Alla base Fitz affronta Radcliffe e intuisce che lo stesso scienziato è in realtà un Life Model Decoy. Il vero Radcliffe nel frattempo si trova con la senatrice Naader, con cui collabora dopo il fallimento di Aida nel recuperare il Darkhold. Intanto la vera May si trova in una realtà virtuale in cui è costretta a rivivere in continuazione gli eventi avvenuti in Bahrein anni prima.

Coulson e May, isolati nelle camere sotto la piattaforma petrolifera, si fanno strada fino alla superficie affrontando i numerosi LMD di Ivanov e lasciando Mack collegato al Framework. Usciti all'aria aperta, vengono salvati dagli agenti sullo Zephyr One, che sono riusciti a sfuggire all'attacco di Ivanov, che tuttavia lancia un missile contro la piattaforma. Nel frattempo Fitz, pentito delle proprie azioni nel Framwork, convince Ophelia, ora capace di provare emozioni, ad aiutare i suoi amici; la donna si teletrasporta sulla piattaforma e salva Mack. Il gruppo torna alla base distrutta e Fitz viene messo in isolamento insieme a Ophelia, alla quale confida di essere ancora innamorato di Simmons. Ophelia impazzisce dal dolore e uccide diversi uomini del generale Talbot, giunto alla base per arrestare i membri superstiti dello S.H.I.E.L.D. Coulson e i suoi fuggono nuovamente a bordo dello Zephyr One mentre Ophelia torna da Ivanov, che vuole usare il potere del Darkhold per modificare la realtà e renderla come quella vista nel Framework. Yo-Yo decide di entrare nel Framework per salvare Mack, mentre Ghost Rider emerge dal portale dimensionale.

Ivanov si reca a una conferenza internazionale sullo S.H.I.E.L.D. e propone di usare il Darkhold per fermare la piaga degli Inumani. Subito dopo una versione LMD di Daisy spara al generale Talbot, facendolo finire in coma. Durante lo scontro seguente May trova il Darkhold e Robbie Reyes / Ghost Rider affronta Aida, che fugge. Intanto il mondo all'interno del Framework comincia a collassare, e Yo-Yo Rodriguez cerca di convincere Mack a tornare nel mondo reale con lei. Aida irrompe nella base dello S.H.I.E.L.D. per riprendersi il Darkhold ma viene sorpresa da Coulson, che ha stretto un patto con lo spirito di Ghost Rider. Quest'ultimo uccide Aida e torna nel corpo di Reyes, che parte per l'altra dimensione portando con sé il Darkhold. Mack e Yo-Yo fanno ritorno nel mondo reale dopo che Hope viene cancellata dal sistema. La squadra decide di restare unita e affrontare insieme le conseguenze delle loro azioni. Mentre aspettano di essere arrestati dal governo, Coulson e la squadra vengono sorpresi da un gruppo di uomini che li immobilizza e li porta via. Qualche tempo dopo Coulson si sveglia all'interno di una stanza dalla quale ammira lo spazio profondo.

28 anni fa, a una giovane Hale veniva imposto da Daniel Whitehall di infiltrarsi nell'aviazione americana e di essere fecondata tramite fecondazione in vitro per concepire Ruby come futuro leader dell'Hydra. Nel presente, Hale non riesce a convincere l'appena svegliatosi Talbot a rilasciare la merce di contrabbando dell'Hydra. Inoltre informa Coulson che un'alleanza aliena nota come la Confederazione ebbe contatti con l'Hydra e si offrì di assistere la Terra in vista di una incombente invasione; ma ora Hale intende tradire l'alleanza usando la camera di infusione di particelle di Whitehall e il gravitonio per creare un Distruttore di Mondi, proponendo a Coulson un'alleanza tra S.H.I.E.L.D. e Hydra. Sebbene la camera sia destinata a Ruby, Hale crede che Daisy possa essere più adatta, ma Coulson rifiuta la sua offerta di collaborazione e le dice del suo viaggio nel futuro, rivelandole che Daisy distruggerà la Terra, ma lei non gli crede. Simmons confessa a Fitz che Deke è loro nipote.

Agli ordini di Hale, Creel tenta di assorbire il gravitonio e inizia a vedere dei flash di Franklin Hall, scopritore del gravitonio. Angosciato da queste visioni, Creel collabora con Coulson e Talbot per fuggire, ma quando Hale manda Ruby a cercarli, Creel resta indietro per tenerla occupata, permettendo a Coulson e Talbot di scappare grazie al dispositivo per il teletrasporto della Confederazione. Nel frattempo, Daisy e May trovano Robin, che ha smesso di disegnare le sue visioni dopo aver visto la propria morte nel futuro, ma dopo aver visto May, Robin ricomincia a disegnare, stavolta mostrando la posizione di Coulson e Talbot tra le montagne. Intanto, al Faro, Simmons convince Yo-Yo ad aiutarla a liberare Fitz e seguire possibili tracce dell'arma dell'Hydra alimentata dal gravitonio. Insieme, fanno in modo che Mack liberi Fitz con l'inganno, prima di rinchiudere lui in cella.

Ruby insegue Coulson e Talbot sulle montagne, ma Daisy arriva in tempo per salvarli. Deke, nel tentativo di coprire Daisy, viene colpito da uno sparo di Hale e dei suoi uomini, costringendo lo S.H.I.E.L.D. alla ritirata. May parla con Coulson delle sue azioni recenti, e infine gli confessa i propri sentimenti. Intanto, Ruby, furiosa per il comportamento della madre, decide di ribellarsi e chiude Hale nella propria cella, prendendo il controllo insieme a Strucker. Fitz, Simmons e Yo-Yo raggiungono un complesso dell'Hydra, dove trovano la camera di infusione di particelle. Fitz danneggia uno dei componenti per renderla inutilizzabile, ma vengono circondati dai soldati robot. Yo-Yo tenta di fuggire e chiamare aiuto, ma è costretta a combattere Ivanov. Vincendo lo scontro scopre che il corpo di Ivanov è collegato a tutti i robot, riuscendo quindi a disattivarli tutti insieme. Ma Ruby e Strucker arrivano e decidono di rapire Fitz e Simmons per fargli riparare la camera di infusione.

Dopo aver localizzato il Blue Raven Ridge, Daisy e May vanno ad arrestare Hale, che si arrende di sua volontà dopo che Creel la informa delle coscienze di Quinn e Hall all'interno del gravitonio. Rivela quindi che Ruby ha in mente di diventare la Distruttrice di Mondi e li porta da lei. Arrivano nel complesso proprio mentre Ruby inizia il processo di infusione, ma Strucker è costretto a fermarlo all'8% per il dolore di Ruby, che, incapace di controllare l'elemento, frantuma inavvertitamente il cranio di Strucker, uccidendolo. Mentre May porta in salvo Fitz e Simmons, Daisy e Hale tentano di far calmare Ruby. Yo-Yo torna indietro per Daisy, ma, avendo capito che Ruby è la Distruttrice di Mondi e la stessa che le ha tagliato le braccia, le taglia la gola con il suo stesso chakram per vendetta. Il corpo di Ruby rilascia quindi una scarica di energia mentre Hale fugge. Intanto, al Faro, Talbot tenta di rapire Robin, ma Coulson e Mack riescono a sopraffarlo.

Coulson mette la base in isolamento totale mentre Qovas e la nave della Confederazione spuntano sopra il River's End. Nonostante ciò, le truppe di Qovas, i predoni Remorath, riescono a teletrasportarsi all'interno alla ricerca del gravitonio. Mentre Coulson, May, Mack, Fitz e Deke difendono la sala di controllo, Yo-Yo recupera Talbot e si dirige verso il laboratorio dove Simmons, Piper e Davis stanno proteggendo il gravitonio. Yo-Yo, Piper e Davis tentano di liberare i corridoi, quando Talbot spara a Simmons ed entra nella camera di infusione di particelle, assorbendo tutto il gravitonio rimasto. Con i suoi nuovi poteri, riesce a salvare gli agenti dello S.H.I.E.L.D., prima di andar via con Coulson in una luogo sconosciuto. Nel frattempo, Daisy porta Robin e Polly in un posto sicuro con l'aiuto di Caine, che le dà anche il siero Centipede, un tempo usato per tenere in vita John Garrett, ma non riesce a trovare un ingrediente speciale, spingendo Daisy a profanare la tomba di sua madre.

Arrivati sulla nave di Qovas, Talbot prende il comando e dopo aver richiesto un incontro con la Confederazione uccide uno dei leader e prende il suo posto nell'alleanza. Il padre di Kasius, Taryan, tenta di manipolare Talbot per far accrescere i suoi poteri rivelandogli la posizione di depositi intatti di gravitonio sulla Terra. Al Faro, intanto, un guerriero Remorath potenziato dall'odium attacca Mack prima di soccombere alla sostanza. Mentre Simmons studia l'odium, Daisy ritorna col cadavere di Jiaying e il siero Centipede, incaricandola di trovare una cura per salvare Coulson. Nel frattempo, il team rifornisce di gravitonio lo Zephyr per il viaggio nello spazio e si dirigono verso la nave di Qovas. Daisy e May si intrufolano nella nave, ma sono costrette ad arrendersi quando Talbot neutralizza Daisy ed uccide Hale dopo che questa aveva tentato di innescare in lui il lavaggio del cervello. Daisy viene imprigionata e si risveglia da Taryan, che vuole portarla sul suo pianeta natale.

Dopo che Talbot parte per la Terra a bordo di un Quinjet, Deke salva Coulson e May e poi si riunisce con Daisy. In un ospedale, Talbot fa visita a Creel e gli offre la pace trasformandolo in gravitonio e assorbendolo. Intuendo il desiderio di Talbot di dimostrarsi un buon padre, Mack e Yo-Yo lo seguono fino alla casa della sua famiglia. Qui Talbot minaccia gli agenti, ma suo figlio George lo convince a non causare altro dolore, e quindi va via per dimostrare il suo eroismo. Nel frattempo, Coulson decolla con Daisy sullo Zephyr, mentre May combatte con Qovas e Deke reindirizza i missili in modo che puntino verso la nave stessa. Sullo Zephyr, Coulson viene attaccato da un Remorath, e inizia a sanguinare mentre le sue condizioni peggiorano. Al Faro, Fitz e Simmons spiegano che il rimanente siero Centipede potrebbe essere combinato o con il DNA di Jiaying o con l'odium, il che permetterebbe rispettivamente al team di salvare Coulson o di fermare Talbot e quindi salvare il mondo.

Il team litiga riguardo l'uso del siero Centipede con Yo-Yo che vorrebbe lasciar morire Coulson per non far avverare il futuro apocalittico, finché May distrugge la fiala di odium. Intanto Talbot estorce da Robin la posizione di un deposito di gravitonio. Daisy sceglie Mack per guidare lo S.H.I.E.L.D. perché lei non si ritiene. Simmons consegna a Coulson il siero Centipede, ma questi si rifiuta di prenderlo e lo nasconde senza farsi notare nei guanti di Daisy, convincendola ad affrontare Talbot da sola. Daisy tenta di appellarsi al patriottismo di Talbot per fargli capire che lui è già un eroe e non ha bisogno di diventarlo, ma Talbot la attacca e cerca di assorbirla. Scoprendo il serio nascosto da Coulson, Daisy se lo inietta e usa le sue abilità aumentate per sparare Talbot nello spazio, cambiando la linea temporale ed evitando che la Terra venga distrutta. Dopo aver detto addio agli altri agenti, Coulson lascia lo S.H.I.E.L.D. per passare i suoi ultimi giorni a Tahiti insieme a May.