Tom e Diana indagano su una 4400 che ha causato un'epidemia in grado di sterminare un'intera cittadina. Nel frattempo, un lobbista di Washington si unisce al Centro 4400 per portare forza politica al movimento.

Tom e Diana indagano su Edwin Mayuya, un 4400 che ha la capacità di correggere malformazioni cromosomiche del feto durante la gestazione. Purtroppo si scopre che quest'uomo è anche il responsabile di un massacro avvenuto all'interno di una clinica.

L'NTAC segue una serie di indizi che portano all'assassino di Jordan Collier. Tom affronta una scelta difficile quando deve scegliere tra la legge e la sua famiglia.

Un 4400 lancia un attacco terroristico contro l'NTAC che risveglia nei maschi gli istinti primordiali.

I 4400 di tutto il mondo iniziano a contrarre delle malattie strane e pericolose. Tom e Diana scoprono un orribile segreto: potrebbe essere stato il governo a far volontariamente ammalare i 4400.

Dopo aver scoperto che dietro la malattia che affligge i 4400 c'è l'NTAC, Tom e Diana cercano di indagare a fondo, mentre Kyle pensa di costituirsi.

Tom e Diana, con l'aiuto di Gary Navarro, cercano di rintracciare T.J. Kim, un 4400 la cui abilità parrebbe aver spinto un uomo ad accoltellare Dennis Ryland. Richard e Lily si ritrovano ad avere a che fare con una Isabelle ormai cresciuta.

Gary Navarro viene arrestato dopo aver tentato di assassinare Dennis Ryland. Isabelle tenta il suicidio nella speranza di salvare sua madre, ma fallisce sopravvivendo a una caduta dal tetto del Centro 4400.

T.J. Kim viene ucciso e Tom viene accusato dell'omicidio. Shawn e Isabelle si avvicinano.

Tom e Diana cercano il responsabile di alcuni sequestri di giovani 4400. Shawn è minacciato dal Nova Group.

In una delle fantasie di Alana, Tom e Alana vedono Maia, anche se non hanno alcun ricordo della sua esistenza. La vita di Diana è in pericolo e Tom fa un patto con gli uomini del futuro per correggere la storia.

Isabelle vuole vendicarsi del Nova Group dopo il loro attacco a Shawn. Alana affronta l'uomo che ha ucciso suo marito e suo figlio in un incidente d'auto avvenuto 9 anni prima.