Daniel Elkins, chasseur de vampires réputé et mentor de John Winchester, a été assassiné d'un coup de pistolet chez lui, à Manning, dans le Colorado. En apprenant dans le journal la mort du vieil homme avec lequel il entretenait des relations particulières, le père de Sam et Dean décide de résoudre l'affaire lui-même. Mais ses fils sont déterminés à lui prêter main-forte et à l'accompagner. Les trois Winchester prennent donc la direction de Manning pour en savoir plus. Sur place, John découvre que des vampires ont dérobé un pistolet ancien, une arme «mystique» capable de tuer tous les êtres surnaturels...

Sam et Dean Winchester mènent leur propre enquête suite à l'épouvantable meurtre d'un avocat et de son épouse. Peu avant son décès, l'une des victimes affirmait avoir vu un fantôme. Les frères Winchester soupçonnent un crime d'origine surnaturelle. Avant d'avoir pu trouver la trace d'un quelconque spectre, Sam et Dean sont arrêtés par la police. Les inspecteurs Ballard et Sheridan les croient en effet coupables de ce double homicide. Bien sûr, les deux policiers demeurent totalement indifférents aux théories paranormales des Winchester. C'est seulement lorsqu'un fantôme rend visite à Ballard qu'elle commence à croire Sam et Dean. Surtout, elle en vient à se demander si elle ne risque pas d'être la prochaine victime...

Sans que personne ne puisse réagir, Sam disparaît de façon inexpliquée. Son absence dure une semaine entière. Lorsqu'il contacte Dean par téléphone, celui-ci se précipite pour le rejoindre. A son arrivée, il trouve Sam couvert de sang et incapable de se souvenir des événements récents. Que s'est-il passé durant cette brève période ? A force de recherches, les deux frères découvrent une vidéo qui les stupéfait. On voit sur les images la silhouette de Sam qui tue un chasseur de démons de sang-froid...

A Maple Springs, petite ville de l'Etat de New York, Sam et Dean enquêtent sur une série de meurtres présentant d'étranges similitudes avec des contes de fées. L'auteur de ces assassinats serait un loup-garou. Sam, qui pense avoir trouvé le moyen de sauver son frère, invoque le démon qui a maudit Dean, le menaçant de mort s'il ne lève pas sa malédiction...

Travis, un chasseur de démons, conseille aux frères Winchester de s'intéresser à Jack Montgomery. Celui-ci serait un Rugaru, une créature qui apparaît d'abord comme un être humain pour ensuite se transformer en monstre anthropophage. En fait, Jack est un bon père de famille dont la métamorphose vient à peine de débuter. Il n'a pas encore fait de victime. Sam est persuadé qu'il peut lui apprendre à se contrôler. Mais, d'après Dean, il est impossible que le côté animal de Jack soit dompté. Pour lui, la seule chose à faire est de le tuer avant qu'il ne soit trop tard...

Sam et Dean arrivent dans une ville de l'Iowa où trois hommes jusque-là sans histoires ont battu leurs épouses à mort après s'être rendu dans un club de strip-tease. Les deux frères découvrent qu'une sirène se cache derrière ces crimes. Pour satisfaire son besoin d'amour, cette créature oblige les gens à se détruire en signe de dévotion. Elle jette un sort aux deux frères, provoquant une violente crise entre eux. Sam tombe sous le charme du médecin qui suit l'affaire, tandis que Dean fait équipe avec un agent du FBI...