Malcolm, Reese y Dewey se sienten apartados de las conversaciones de los mayores y cansados de escuchar gritos, por lo que deciden escaparse. Hal, Lois, Francis y Piama intentarán encontrarlos desesperadamente.

Hal empieza a dirigir al equipo de fútbol de Dewey... ante el horror de éste. Por su parte, Malcom obtiene resultados inesperados después de programar su ordenador para que imite la vida de los miembros de su familia.

Hal organiza una partida de póquer en su casa y algunos de sus compañeros llevan con ellos a sus hijas. Los chicos de la casa ven su oportunidad, hasta que Malcom descubre que una de ellas lleva una pistola en el bolso.

A Malcom y a los Krelboynes les obligan a alistarse en el “consejo” de estudiantes. Hal, por su parte, está tentado a derribar el arreglo de fichas de dominó que Dewey ha preparado.

Craig se ha buscado un nuevo ayudante, un mono, que con el paso de los días se vuelve más y más violento e intenta matarle. Por otro lado, Reese decide convertirse en policía tras salvar a Hal y Lois de un ladrón.

Malcolm, cuya frenética casa parece una especide de zoo, empieza su cuarta temporada llevando a su familia… al zoo. Una vez allí, Hal se pone celoso de un antiguo novio de Lois; mientras, Dewey y Malcolm caen en la jaula de los tigres y Reese se da golpes con una cabra.

Cuando Lois es insultada repetidas veces en una reunión de la familia de Hal, los chicos planean la venganza y Hal se ve obligado a hacerle frente a su evasivo padre.

Malcolm se siente atraído por una chica, Allison, y descubre que nunca la conseguirá porque es demasiado intelectual para ella. Por eso pide ayuda a Reese, y acaba consiguiendo lo que quería: comportarse como un perfecto idiota para llamar la atención de la chica.

Malcolm trata de no decir todo lo que piensa. Por otro lado, Hal comienza a hacer marcha aeróbica, y Reese va a una cita con su novia... y con Craig.

Durante una visita al rancho de vacaciones donde trabaja Francis, Hal no puede evitar sentirse decepcionado del éxito de Francis. Por otro lado, Reese y Malcolm temen que Francis se haya convertido en un adulto demasiado responsable.

La abuela de la familia cae por las escaleras y se rompe una clavícula, por lo que querrá demandar a su hija y a su yerno por el dolor y el sufrimiento causado. Pero hay más noticias: Lois está embarazada.

Malcolm compite en un “octatlón” académico pero odia la intensidad y la seriedad con la que compiten los otros participantes. Mientras, Hal lucha por recuperar el cariño de Dewey, y Reese trata de evitar ir a un baile.

Leonard, un cínico y genial jugador de ajedrez sin amigos ni trabajo, hace pensar a Malcolm que él podría tener una vida similar en un futuro. Determinado a prevenir este indeseable destino, Malcolm intenta ayudar a cambiar su vida.

Hal se lleva a los muchachos a una exposición de novias, en donde Reese se mete en muchos problemas y a Hal se le olvida que es cumpleaños de Dewey. Francis y Piama están de visita, pero también Ida llega en el momento menos esperado y nadie la quiere en casa. Lois empieza a senir las contracciones del bebé.

Cuando Hal está saliendo del estacionamiento, tiene un pequeño accidente con el coche y tiene que ir con los muchachos al hospital. Lois llama a los amigos de Hal para que le ayuden a sacar a Ida de su casa. Al final, Francis ayuda a su mamá a que el bebé nazca.

La familia viaja a Las Vegas cuando Hal tiene un sueño en el que gana un dineral. Por su parte, Dewey y Reese apuntan a un concurso a un conejo extremadamente obeso.

Al acercarse el día de Acción de Gracias, Malcom decide probar suerte y tratar de ligar con una compañera de clase muy atractiva. Por su parte, Reese prepara un banquete para este día tan especial. Y Francis y Piama se quieren divorciar.

El profesor de Malcom le obliga a grabar en secreto a Reese mientras desvela sus intimidades. Por su parte, Francis se venga de un crítico que ha escrito una crítica malísima del hotel.

Al acercarse la Navidad, un bajón de trabajo anima a Hal a ganar algo de dinero vendiendo avetos. Por otro lado, las tranquilas fiestas de Francis y Piama se terminan de golpe cuando los parientes alemanes de Otto se presentan en el rancho.

Lois boicotea Luigi (La pizzería preferida de la familia), mientras que Malcolm flecha a la hija de una familia intelectual, y sigue implicado con la familia en el proceso. Mientras, Hal, Dewey y Reese siguen yendo a comer a la pizzería, en secreto.

Polly, la niñera de Jamie (Julie Hagerty) causa competencia entre Abe y Craig para ver quien de los dos sale con ella en una cita. Malcolm intenta probarle a Dewey que él no posee una "camisa de la suerte". Los empleados de Otto empiezan a burlarse de Francis, por la forma en la que Piama lo sobreproteje.

Malcolm y Stevie intentan separar dos bases de su experimento sin tener éxito pero descubren que Reese logra resolver su experimento, sin embargo, Reese no se acuerda qué fue lo que hizo. Después de recordar todo lo que hizo, descubren que el techo tiene la solución.

Después de que Malcolm le robara a su novia, Reese entra al ejército. Unos sujetos obligan a Hal a culpar a alguien de haber hecho un fraude financiero, pero luego lo obligan a echarse la culpa a él mismo. mientras Dewey entra a un concurso de música.

Hal logra ganar el juicio, demostrando que nunca fue los viernes a trabajar (donde manda mucha evidencia). Mientras, Reese se va a una misión al Medio Oriente. Lois se altera con el asunto, creando "cerditos" de plástico.

Toda la familia le da un regalo de Navidad casero a Hal, pero él no tiene un regalo de Navidad que darle a su familia, así que los saca a dar varias vueltas por la ciudad para pensar en lo que les va a regalar. Malcolm descubre que es el menos apreciado de sus hermanos por sus padres y trata de arreglarlo, pero Dewey descubre que compró los regalos de Navidad con su tarjeta de crédito. Hal logra quitársela e invita a toda la familia a esquiar en nieve.

Francis viene a casa a celebrar su cumpleaños, para que Hal cumpla su promesa de llevarlo a pasear en moto cuando cumpla 21, lo cual Lois no le permite pero lo descubre cuando pasean en la casa y luego se escapan. Hal le sugiere a Francis que lo golpee para que no sepan a dónde fueron. Lois se pone a beber con Piama, y hablan mal de los hombres. Malcolm, Dewey y Reese descubren que Randy los busca para golpearlos, pero Malcolm es el único que termina ileso porque Randy buscaba a otro chico. Por venganza, Reese y Dewey golpean a Malcolm.

Lois y Hal visitan a Francis para su fiesta en A.A., pero Lois descubre que Francis siempre les habló a sus amigos de las cosas malas que Lois le hacía. También le piden un préstamo.

En el capítulo final de esta serie, Malcolm, Reese y Dewey deciden quemar el único secreto que los tenía unidos porque ya no estarán más juntos, hacerle creer a Lois que tiene cáncer, se saben los deseos de Lois y Hal. Pasan tres meses y se ve que Dewey comprara un cohete y Jamie ya muestran signos de que serán muy problemáticos al igual que sus hermanos, Francis tiene un empleo igual al de su padre y vive feliz con Piama, Reese es conserje de su antigua escuela, Malcolm tiene que trabajar para poder seguir pagando sus estudios, y en la casa Hal se exalta cuando recibe la sorpresa de que Lois muestra una prueba de embarazo con resultado positivo.