O engenheiro Michael Scofield faz com que o prendam para que possa planear a fuga do irmão, um preso condenado à morte que jura estar inocente.

As tensões raciais aumentam na prisão. Michael tenta obter um medicamento que lhe permita provar que tem diabetes e trabalha no seu plano de fuga.

Surgem problemas quando Michael inclui Abruzzi e Sucre no seu plano. Entretanto, Lincoln pensa em ter um membro da família a assistir à execução.

Michael obtém ácidos cáusticos para utilizar no plano de fuga. Mais tarde, o novo companheiro de cela, Haywire, fica fascinado com a tatuagem dele.

Enquanto Kellerman e Hale pressionam a transferência de Michael, ele empata o processo para testar a primeira parte do seu plano de fuga.

O plano de Michael para ganhar tempo, provocando um bloqueio na cadeia, origina um motim em grande escala. Kellerman contrata um preso para matar Lincoln.

Durante o motim da prisão, Michael salva Sara, o assassino tenta matar Lincoln e Bellick desafia Pope a falar com o governador.

Enquanto Michael tenta descobrir como fazer um túnel até ao edifício onde se encontra a sala de descanso dos guardas, Kellerman e Hale tentam matar Veronica e LJ.

T-Bag perde um escravo e procura outro. Entretanto, a despromoção de Abruzzi na hierarquia da prisão põe em risco o plano de fuga.

Para recuperar o controlo da equipa de trabalho e restaurar as suas hipóteses de fuga, Abruzzi convence Michael a dizer a Falzone onde pode encontrar Fibonacci.

Michael constrói um dispositivo para apurar quanto tempo o seu grupo terá para escapar, e Westmoreland junta-se à equipa dos fugitivos.

Lincoln avisa Michael de que alguém do grupo terá de ficar para trás. Mais tarde, Abruzzi ameaça matar T-Bag se ele não sair do grupo.

Com a aproximação da execução de Lincoln, Michael põe o plano em ação. Entretanto, Kellerman confronta Hale e Veronica faz uma declaração aos meios de comunicação.

Enquanto Michael tenta adiar a execução de Lincoln, modificando a cablagem da cadeira elétrica, Veronica e Nick tentam conseguir a exumação do corpo de Steadman.

Um juiz ordena a suspensão da execução de Lincoln até o corpo de Steadman ser autopsiado, e Sucre cobra um favor para ajudar Michael.

Uma retrospetiva mostra como os reclusos Michael, Lincoln, Sucre, C-Note e T-Bag foram parar à prisão e como Sara acabou a trabalhar lá.

Michael vai para a solitária. Entretanto, Sucre escava o túnel de fuga na sala dos guardas.

Enquanto Michael tenta fazer com que Haywire se lembre da parte da tatuagem que falta, outros membros da equipa têm de evitar que Bellick ocupe a cela de Michael e Sucre.

Michael tenta conseguir a chave da enfermaria. Entretanto, Lincoln descobre o papel do pai dele nos acontecimentos que lhe arruinaram a vida.

Depois de se ter descoberto o túnel de fuga, os presos têm de fugir. Mas Lincoln está a ser vigiado 24 horas e pode ter de ficar para trás.

Após Michael obrigar Pope a transferir Lincoln para a enfermaria da prisão, os fugitivos conseguem entrar à socapa no gabinete destrancado de Sara.

Descoberta a fuga, Bellick organiza uma gigantesca caça ao homem para capturar os reclusos à medida que a vice-presidente se envolve num jogo de interesses escandaloso.

Oito horas se passaram desde a fuga, Michael, Lincoln, Sucre, C-Note e Abruzzi ainda tenta despistar os policiais. Bellick é obrigado a renunciar ao comando das buscas, quando o Agente Especial do FBI Alexander Mahone tem uma abordagem engenhosa e faz Michael parecer um fugitivo perigoso, e assim assume o comando das buscas. Como resultado da overdose, Dr. Tancredi está em condições críticas.

Mahone usa LJ como isco para apanhar Lincoln e Michael. Mais tarde, uma desesperada operação de resgate na cadeia coloca os irmãos cara a cara com o homem que os persegue.

O bem mais precioso de Michael cai nas mãos de Mahone. Entretanto, Bellick arranja um parceiro para ajudar a levar os fugitivos novamente para a prisão.

Bellick captura Michael e a sua equipa, mas não é a recompensa da polícia o que ele quer. Entretanto, T-Bag escapa à risca à polícia no Nebraska.

Os irmãos chegam finalmente a Utah, mas descobrem que não estão sozinhos. Entretanto, a incauta Sara convida Kellerman a ir ao seu apartamento.

Com os milhões enterrados algures sob uma urbanização, Michael tem de conseguir que T-Bag se lembre do mapa enquanto Mahone se aproxima da sua presa.

Os fugitivos encontram o tesouro, mas Sucre tem outros planos. Lincoln arrisca tudo para ir buscar LJ e Sara acaba na lista negra da Companhia.

Sem dinheiro e com a polícia a aproximar-se, a única hipótese de fuga para Michael e Sucre é atravessar o rio. Mas a água oculta uma armadilha mortal.

Michael visita a ex-mulher de Mahone e deduz o terrível segredo do agente. Enquanto isso, Kellerman vai no encalço de Sara.

Enquanto Bellick tenta convencer T-Bag a revelar o seu segredo, à força, Michael e Sara voltam a juntar-se, mas a união é interrompida por Mahone.

Para voltar a ver Michael, Lincoln tem de deixar LJ para trás. Entretanto, T-Bag foge à polícia, mas paga um preço alto. Kellerman tortura Sara.

C-Note procura cuidados médicos para a sua filha. Bellick torna-se o centro de uma investigação. Aldo faz as pazes com Michael, mas paga o derradeiro preço.

Michael e Lincoln estão a caminho de Fox River, mas Mahone e Kellerman fazem tudo o que lhes é possível para garantirem que os irmãos estão mortos à chegada.

Kellerman coloca Michael e Lincoln frente a frente com Steadman, mas os seus planos são revelados. Entretanto, Bellick cruza-se com o prisioneiro errado em Fox River.

Em fuga com Kellerman, Michael e Lincoln revelam a sua história na televisão, e Michael faz chegar uma mensagem codificada a Sara.

Durante o assalto a um restaurante, C-Note tem de pesar a saúde da sua filha e a vida de uma empregada. Enquanto isso, Kellerman resolve o enigma da chave de Sara.

Michael e Sara tentam obter de Pope provas que farão cair A Companhia. Entretanto, um fugitivo tem de escolher entre a sua filha e os seus amigos.

Michael, Lincoln e Sara ouvem finalmente a prova que pode libertar Lincoln, mas vão precisar de outro aliado no interior para que a verdade seja revelada.

Michael finalmente vê-se frente a frente com o presidente. Entretanto, é dada uma hipótese a C-Note mas apenas se ele trair Mahone.

Com os irmãos a caminho da liberdade, Sara é obrigada a sacrificar-se para garantir a sua segurança.

Michael está determinado em conseguir os 5 milhões de dólares para acabar com o reinado de terror de T-Bag. Entretanto, Sara vai a julgamento.

Michael tenta salvar Lincoln e ele próprio da armadilha de Mahone. Uma testemunha surpresa no julgamento de Sara provoca uma reviravolta. Sucre coloca a vida em risco para encontrar Maricruz. T-Bag escolhe o lado errado.