L'episodio punta ad introdurre i protagonisti, Michael e Lincoln, e a dare primi accenni al piano di fuga di Michael che caratterizzerà la prima stagione della serie. Michael Scofield, un brillante ingegnere edile, è un uomo disperato in una situazione altrettanto disperata: suo fratello, Lincoln Burrows, è stato condannato a morte per l'omicidio del fratello della Vicepresidente degli Stati Uniti e, rinchiuso nel Fox River State Penitentiary, attende rassegnato il giorno dell'esecuzione. Nonostante le prove schiaccianti, Michael è fortemente convinto dell'innocenza di Lincoln. Non avendo altre possibilità ed avvicinandosi il giorno dell'esecuzione, inscena una rapina in una banca di Chicago col solo scopo di farsi incarcerare nella stessa prigione del fratello e farlo evadere. Michael ha infatti partecipato con la sua società, attraverso un sub-appalto, alla ristrutturazione dell'edificio avvenuta solo pochi anni prima e perciò possiede le mappe con la pianta della prigione. Il possesso delle mappe è però soltanto il primo tassello di un complesso puzzle per arrivare alla fuga dal carcere.

Giunto al Fox River, Michael è costretto a confrontarsi non soltanto con gli altri detenuti, ma anche con le guardie capitanate da Brad Bellick. Per mettere in atto il suo piano dovrà stringere accordi con i suoi compagni di penitenziario, a cominciare dal mafioso John Abruzzi, capo delle P.I., le Prison Industries.

Nel frattempo, all'esterno della prigione, viene ucciso il vescovo MacMorrow, da sempre fermo oppositore della pena capitale che si era interessato al caso Burrows (benché ciò non risulti direttamente dalla scena, l'omicida del vescovo è presumibilmente l'agente Paul Kellerman, che nel seguito del telefilm diventerà un vero e proprio personaggio-chiave). È a questo punto che l'ex fidanzata di Lincoln, l'avvocato Veronica Donovan, comincia a nutrire dei dubbi sulla colpevolezza dell'uomo e inizia ad indagare.

Per proseguire nel suo piano, Michael deve estrarre una vite da una certa panca nel cortile della prigione che però è di "proprietà" di T-Bag, condannato all'ergastolo per l'omicidio e lo stupro di sei ragazzi: l'uomo, a capo di pochi altri, intende attaccare il gruppo dei carcerati di colore e coinvolge nell'iniziativa Michael rubandogli la vite. Questo però provoca la reazione di C-Note, il detenuto che si era preoccupato di procurargli il Pugnac, un inibitore dell'insulina, utile a Michael per recarsi abitualmente nell'infermeria e portare così avanti il suo piano. Durante una rivolta però, May Tag, il compagno di cella di T-Bag, viene ucciso e il detenuto incolpa della sua morte Michael giurandogli vendetta. Le parole di Lincoln convincono Veronica ad andare avanti nelle sue indagini e a tentare di contattare un vecchio amico dell'uomo, morto appena una settimana dopo l'omicidio del fratello del Vicepresidente in circostanze assai sospette. Nel frattempo gli uomini dei Servizi Segreti discutono al telefono con una misteriosa donna. C-Note, convintosi della buona fede di Michael, gli consegna le pillole di Pugnac in tempo per fargli "superare" il test del glucosio. Uscito dall'infermeria, Michael viene però preso dagli scagnozzi di Abruzzi: su pressione di Falzone, l'ex-capo mafioso vuole farsi dire l'attuale residenza di Fibonacci, l'uomo che lo ha incastrato e che è attualmente inserito nel programma di protezione testimoni.

Veronica si presenta a Lincoln e gli dice che d'ora in avanti sarà il suo avvocato; Lincoln la ringrazia e le dice di contattare un'organizzazione chiamata 'Progetto Giustizia'. Michael non riesce ad andare avanti nel suo piano a causa della presenza di Haywire che oltretutto pare molto interessato ai suoi tatuaggi e al loro possibile significato. Nel frattempo decide di proseguire il "lavoro" presso la stanza dell'infermeria. Il tentativo di Veronica di ottenere appoggio dagli avvocati del 'Progetto Giustizia' non va a buon fine ma poco dopo la donna viene contattata da Nick Savrinn che le offre la sua piena disponibilità. Michael, messo alla strette, riesce alla fine a liberarsi di Haywire mentre Sucre decide di tornare nella vecchia cella e di prendere parte all'evasione. La misteriosa donna bionda è però venuta a sapere del legame di parentela tra Lincoln e Michael e decide di far trasferire quest'ultimo in un altro carcere.

Michael e Sara tentano di recuperare il contenuto della cassetta portasigari all'interno del club per fumatori ma sono costretti a fuggire per non essere catturati dalla polizia. Mahone riceve una telefonata da Cameron in cui viene avvisato riguardo agli ultimi spostamenti di C-Note. Dede, la figlioletta del fuggitivo, soffre infatti di una malattia ai reni e Mahone intuisce che entro breve tempo la bambina avrà bisogno di cure mediche. Michael scopre che tra i membri del club del governatore risulta iscritto anche l'ex-direttore del Fox River Henry Pope ed assieme a Sara si reca a fargli visita a casa. Pope ovviamente non sembra intenzionato ad aiutarli ma Michael riesce a convincerlo in cambio di qualcosa. T-Bag continua a tenere in ostaggio la famiglia di Susan Hollander e li porta nella sua vecchia casa in Alabama. Qui, attraverso dei flashback, si scopre il passato del giovane Theodore costretto a subire le attenzioni morbose del padre. L'automobile di Sucre si ferma lungo la strada per Ixtapa ma riesce a farsi dare un passaggio da un uomo che scopre poi essere una guardia della sicurezza dell'aeroporto della città messicana. Kim viene a sapere che Sara si trova a Chicago e che si è recata presso il club "Corona de Oro" e fa preparare immediatamente un jet per recarsi lui stesso sul posto. Pope entra nel club e, dopo aver aperto la cassetta portasigari di Tancredi, ne prende il contenuto: una chiavetta USB contenente dei dati sensibili. Sucre riesce ad arrivare a Ixtapa e ad incontrare la sua amata Maricruz ma i due devono fuggire rapidamente perché inseguiti dalla sicurezza dell'aeroporto che ha riconosciuto in Sucre il fuggitivo giunto dagli Stati Uniti. Le condizioni di Dede preoccupano molto C-Note che decide di farla visitare prima presso un ospedale, dove però viene scacciato perché privo di documenti e assicurazione medica, e poi presso un ambulatorio dove il dottore, che la visita solo in cambio di una cifra ingente di soldi, afferma che deve essere sottoposta a cure drastiche. L'uomo, disperato, decide di consegnarsi a Mahone con l'accordo che in cambio della libertà per la moglie farà in modo di consegnargli Michael Scofield. T-Bag, dopo aver ricevuto una risposta negativa alla possibilità di essere amato nuovamente da parte di Susan, rinchiude la donna e i suoi due figli in un ripostiglio. Poco dopo però avverte la polizia, facendoli liberare. Kim intercetta Pope all'uscita dal club e sta per obbligarlo a salire in macchina con lui quando interviene Michael che lo investe con l'automobile e Lincoln che lo aggredisce fisicamente. Kellerman sta per salire in macchina con i suoi nuovi alleati quando Sara gli blocca la portiera e all'uomo non rimane altro che fuggire. Una volta in salvo, Michael rivela che aveva promesso a Pope di costituirsi ma l'ex-direttore, che nel locale aveva ascoltato il contenuto della chiavetta USB, gli dice di continuare ciò che sta facendo per dimostrare l'innocenza del fratello. Michael, Lincoln e Sara si recano quindi in un appartamento e, dopo aver collegato la chiavetta USB appena recuperata, aprono il file audio contenuto al suo interno.

Bellick si reca nell'ufficio di Mahone per chiedergli il compenso per la cattura di Haywire ma l'uomo gli impone di andare alla ricerca anche di Sucre. Dopo aver ascoltato il nastro, Michael, Lincoln e Sara discutono sul da farsi: Lincoln propone di contattare Jane Phillips, la donna che lavorava col padre e che al momento si sta occupando di LJ, per farsi dare un nome di una persona non corrotta che potrebbe aiutarli. Kellerman acquista da un uomo un fucile di precisione ma per evitare problemi si sbarazza subito del venditore. C-Note, in cambio del rilascio della moglie e delle cure mediche per Dede, promette a Mahone che lo porterà da Michael. Per questo motivo lascia diversi messaggi sul sito www.europeangoldfinch.net, nominato da Michael durante la ricerca del denaro di Westmoreland. Lincoln contatta al telefono LJ che gli esterna il desiderio di continuare a condurre una vita normale, come quella che sta facendo al momento sotto falso nome. T-Bag si reca presso uno psichiatra per parlargli dei suoi tormenti, ma le sue vere intenzioni sono altre: il dottore infatti somiglia all'uomo e T-Bag lo uccide per rubargli l'identità e recarsi a Bangkok, dove potrebbe ottenere una mano umana da potersi far impiantare. Michael e Lincoln decidono di consegnare la registrazione ad un certo Cooper Green, un procuratore generale, amico del padre consigliato da Jane. Chiamano quindi il suo ufficio dove attraverso la segretaria riescono a mettersi in contatto con lui e a stabilire un appuntamento. Sara si reca presso la tomba del padre e qui incontra Bruce, l'ex-collaboratore del padre; la ragazza continua a non fidarsi dell'uomo e a ritenerlo complice della Compagnia, ancora scossa credendolo il mandante della sua, fallita, esecuzione ad un telefono pubblico. Bellick si reca presso il Fox River dove ottiene informazioni su Sucre dal cugino Manche a cui promette il trasferimento ad un carcere di minima sicurezza. Sucre e Maricruz sono intanto arrivati presso la casa della zia dove vengono accolti con grande ospitalità. Lincoln sottopone Cooper Green a un lungo ed estenuante percorso nel parco ed alla fine lo fa incontrare con Michael. Mr Kim ordina a Mahone di recarsi presso l'Ebert Park perché lì Michael e Lincoln hanno fissato un appuntamento con Cooper Green; Kim, vista la imminente cattura dei fratelli, gli ordina inoltre di sbarazzarsi di C-Note. Mahone allora ribadisce all'ex-fuggitivo che aiuterà la sua famiglia ma in cambio dovrà utilizzare il contenuto di un pacco che gli arriverà l'indomani nella sua cella. Sara si reca insieme a Bruce nell'ufficio di Green ma scopre con stupore che l'uomo non ha preso nessun appuntamento con i due fratelli; Telefona quindi immediatamente a Lincoln e lo avverte che l'uomo che ha incontrato Michael è sicuramente un impostore; L'uomo corre immediatamente dal fratello ma Michael ha intuito che l'uomo non è il vero Cooper Green e dopo averlo stordito fuggono dal parco insieme. Kellerman si reca nell'ospedale dove lavora la sorella che non vedeva da molti anni: le dice che le vuole bene e che si renderà presto colpevole di un'azione da molti ritenuta orribile. Bellick prende un aereo diretto in Messico e, casualmente, sullo stesso volo si trova anche T-Bag che, per recarsi a Bangkok il prima possibile, ha preso il volo rallentato dai molti scali intermedi. Michael e Lincoln, tornati in hotel, ricevono la visita del vero Cooper Green che, dopo aver ascoltato la registrazione e tentato di copiarla su un altro supporto magnetico, afferma che non può essere considerata una prova perché priva del marchio temporale originale ma, visto il contenuto incriminante, potrà essere usata per ricattare la Reynolds. Mahone, arrivato al parco, comprende che il luogo in cui sono i due fratelli è un hotel poco distante e, dopo una discussione con Kim realizza dell'innocenza di Lincoln. Subito si dirige là e riceve la conferma che Sara si è registrata presso una stanza. Kellerman si reca col suo fucile di precisione presso il luogo in cui di lì a poco il Presidente terrà un discorso. C-Note, dopo aver chiesto alla moglie di perdonarlo, decide di utilizzare il cappio che gli è stato recapitato e si impicca nella sua cella.

C-Note viene soccorso dalle guardie del carcere e portato immediatamente in infermeria. A Chicago, Michael, Lincoln e Sara decidono di separarsi e di darsi appuntamento in un altro posto più tardi. Mentre Sara sta per lasciare la camera viene fermata da Mahone. Il federale comincia a interrogarla ma la dottoressa si rifiuta di collaborare. Kellerman, non riuscendo ad avere nel mirino o desistendo di proposito, accantona l'intento di uccidere la Reynolds. C-Note, una volta ripresosi, cerca di mettersi in contatto con Mahone ma al telefono risponde l'agente Wheeler che rimane sorpreso dalle parole dell'uomo e intuisce che il federale ha minacciato l'uomo. Lincoln si incontra presso un magazzino con un suo vecchio amico, Derek, che promette di aiutarlo. Michael invece ha raggiunto il corteo tenuto dalla Presidente Raynolds e si fa prendere dalle sue guardie del corpo mentre stringe la mano alla donna e le lascia un biglietto riguardante il messaggio audio. Viene quindi interrogato da Bill Kim che inizia a picchiarlo per farlo parlare. Sucre e Maricruz stanno finalmente vivendo la loro storia d'amore quando vedono alla televisione il filmato che mostra un uomo rubare un bagaglio all'aeroporto e fuggire di corsa; Sucre riconosce T-Bag e pensa di poterlo raggiungere per recuperare i soldi. Mahone continua a chiedere a Sara dove ha appuntamento con Michael e Lincoln ma comincia a mostrare segni di nervosimo, dovuto alla sua dipendenza dal Vatran. Poco prima che Kim uccida Michael che si è rifiutato di rispondere alle sue domande, sopraggiunge la Reynolds che pretende di parlare da sola con il ragazzo. Michael, che le aveva passato un foglio con scritto "abbiamo il nastro", minaccia di divulgare il contenuto della registrazione che rivela la natura incestuosa del rapporto della donna col fratello. Non appena rientra in casa, Sucre si rende conto che la zia e Maricruz sono scomparse e viene catturato da Bellick che gli confida che le donne sono semplicemente andate a raccogliere dei frutti; L'ex guardia carceraria vuole portare il fuggitivo negli Stati Uniti per intascare i soldi della taglia. Il ragazzo però gli dice che in città si trova anche T-Bag con i 5 milioni di dollari. L'agente Wheeler incontra C-Note e gli chiede di dirgli tutto ciò che ha fatto e detto Mahone, registrando una prova audio, e promette di aiutarlo se collaborerà. La Reynolds, dopo un lungo dibattito con Michael, accetta di concedere la grazia a lui e Lincoln e fa rilasciare il ragazzo. Michael quindi raggiunge il fratello e i due attendono di vedere alla televisione il discorso della Presidente. Sara riesce a fuggire da Mahone ma in realtà era un piano dell'agente federale per farla seguire dall'agente Lang. Kim, venuto a conoscenza delle intenzioni della Reynolds, si incontra con l'uomo misterioso muto che gli mostra una cartellina denominata "SONA". La Reynolds tiene finalmente il suo discorso ma, minacciata da Kim di rivelare le stesse informazioni di Michael, anziché concedere il perdono presidenziale ai due fratelli, annuncia le sue dimissioni a causa di un, inesistente, cancro che le è stato diagnosticato. Michael, pietrificato, comunica a Lincoln che l'unica cosa da fare è sparire per sempre.

Michael chiede a McGrady, un giovane detenuto del carcere con cui ha fatto amicizia, notizie circa James Whistler: il ragazzo gli dice che sinora nessuno a Sona è riuscito a incontrarlo ma che tutti però lo stanno cercando perché su di lui c'è una sorta di taglia. L'uomo infatti ha ucciso durante una rissa il figlio del sindaco di Panama City e quest'ultimo ha promesso un nuovo processo con un giudice "amico" al detenuto che vendicherà la sua morte. Nel carcere intanto la situazione comincia a diventare incandescente dopo che Sammy, uno degli uomini di Lechero si scontra con un altro prigioniero e rovescia l'unica botte di acqua disponibile. Michael si avvicina a Bellick e gli chiede chi gli ha ordinato di mettere il bigliettino nella tasca; in cambio di un po' di acqua, l'ex-secondino gli indica dove si trova l'uomo misterioso. Michael si reca nelle fogne e si presenta a Whistler il quale afferma di essere innocente. Lincoln ha un nuovo appuntamento con Susan B. Anthony, la donna che lo ha ricattato, che dopo avergli comunicato che le minacce sono inutili, gli elenca i dettagli del loro "accordo". Sucre, ripresosi dopo il collasso, acquista una pistola deciso a rintracciare Maricruz. Raggiunto Sona, punta l'arma contro Bellick il quale gli confessa che in realtà non ha mai rapito la ragazza ma che l'ha soltanto costretta a lasciare la casa in cui si trovava. Mahone dopo aver chiesto a McGrady notizie di Whistler, si reca subito nelle fogne della prigione e forza il nascondiglio del detenuto. Lincoln fa una nuova visita al fratello che gli dà il misterioso foglietto di Whistler e gli dice di riferire alle persone che hanno rapito LJ e Sara che farà il possibile per portare fuori dalla prigione quell'uomo, anche a costo di morire nel tentativo. Tornato in città, Lincoln incontra casualmente Sucre che gli dice che tornerà immediatamente a Chicago; notando poi la pubblicità su un pullman, intuisce che il termine "Versailles", presente nel bigliettino di Whistler, si riferisce al Banco de Versailles, un istituto bancario dove si dirige immediatamente; qui nota la ragazza che il giorno precedente reclamava a Sona il corpo del marito defunto. La donna si presenta alla banca come la moglie di Whistler e ritira il contenuto di una cassetta di sicurezza da una certa signora Vera Madrid, altro nome scritto sul bigliettino di Whistler; Una volta uscita, Lincoln le si avvicina e le prende quanto appena recurato: una guida sugli uccelli. Bellick riferisce a T-Bag che ha delle informazioni per Lechero: probabilmente il giorno precedente si è imbattuto in Whistler. Michael intuisce che l'uomo è in pericolo e si reca nelle fogne dove oltre a Mahone è stato raggiunto anche da due uomini di Lechero. Con Whistler momentaneamente in fuga, Michael chiede a Lechero di dire ai suoi uomini di non toccarlo, ricevendo una risposta negativa. Nel frattempo i detenuti iniziano una rivolta contro il capo a causa della mancanza di acqua. Michael con un'esplosione fa in modo di riattivare la circolazione dell'acqua all'interno del carcere in modo da sedare la rivolta e quindi favorire la figura di Lechero stesso. Il boss si mostra così disponibile a dargli fiducia e gli promette che Whistler non verrà toccato. Sucre, resosi conto che non potrà offrire a Maricruz il futuro che merita, le dice addio. Lincoln riceve una nuova visita da parte di Susan B. che, dopo aver redarguito l'uomo sul limitarsi a fare i compiti assegnatigli, si appropria della guida sugli uccelli; In realtà l'uomo ne ha acquistato una copia e ha nascosto in una tasca dei pantaloni la guida originale. Con i detenuti concentrati sulla presenza di acqua in abbondanza, Lechero è libero di violare le sue stesse leggi ed eliminare l'uomo responsabile della rivolta, annegandolo. Michael comunica a James di non avere idea di come fare per evadere.