Michael dice a Sucre che è impossibile proseguire nel piano a causa della presenza costante delle guardie. Su suggerimento del compagno di cella, Michael provoca una rivolta dei detenuti privandoli dell'aria condizionata per far scattare così l'isolamento dell'intera ala. La rivolta però non riesce ad essere controllata dalle guardie e ciò mette in pericolo molte vite, tra cui quella della dottoressa Tancredi che viene assalita da un gruppo di detenuti ricoverati in infermeria. Nel frattempo, i Servizi Segreti, su ordine della misteriosa donna bionda, lavorano affinché Lincoln venga ucciso prima del giorno dell'esecuzione. Nick si presenta da Lincoln con una nuova traccia e Veronica è costretta a riporre di nuovo fiducia in lui. I due quindi si recano a Washington per sapere chi c'è dietro la telefonata che testimoniava la presenza di Lincoln nel parcheggio al momento della morte di Steadman. Michael, usando una copia dell'immagine del diavolo che ha tatuata su un braccio, inizia a rompere il muro che porta alle vecchie fogne; Sucre, sebbene timoroso, partecipa allo scavo. Durante la rivolta, T-Bag sequestra Bob, una nuova guardia, e durante la lotta con l'uomo scopre per caso il buco dietro il lavandino della cella numero 40. Prima che possa urlare a tutti la sua scoperta, interviene Abruzzi che lo zittisce; T-Bag però pretende di far parte dell'evasione pena la rivelazione di quel che ha visto. Michael scopre che Sara è in pericolo e, attraverso il tetto, entra nel condotto dell'aria per salvarla. Lincoln vuole accertarsi che Michael stia bene e segue un detenuto che gli offre un percorso alternativo.

L'esecuzione di Lincoln viene sospesa alcuni istanti prima dell'ora stabilita: dopo aver ricevuto da un uomo misterioso un documento che suggerisce che l'uomo tumulato come Terrence Steadman non è lui, il giudice Kessler ha deciso infatti di far rimandare la condanna di due settimane in attesa che vengano rieseguiti gli esami autoptici sulla salma. Intanto Lincoln è convinto di aver riconosciuto tra le persone presenti alla sua esecuzione il padre e un ricordo della sua infanzia non fa che avvalorare la sua ipotesi. Michael è deciso a trovare un nuovo modo per portare il fratello fuori dal Fox River attraverso l'edificio riservato ai malati di mente. Durante il ritorno alla cella, per non farsi scoprire da una guardia, si ustiona però gravemente ad una spalla: le planimetrie di quella parte della prigione sono perse.

Sara rivela a Pope che nella bruciatura di Michael c'era un pezzetto di stoffa proveniente da una divisa delle guardie. Bellick decide di far realizzare il pavimento della stanza delle guardie da una ditta esterna; Il gruppo ha così poche ore per chiudere il passaggio appena realizzato venendo però bloccato da un'altra guardia che li sposta in un'altra ala della prigione. Pope chiede a Michael il nome della guardia coinvolta con le sue ferite ma non ricevendo da lui alcuna risposta lo manda nella cella di isolamento. A Sucre, l'unico con un passaggio secondario nella cella, spetta il compito di ricoprire il buco all'interno della sala delle guardie prima dell'arrivo dei tappezzieri. Veronica, Nick e LJ vanno a recuperare il cellulare dal cadavere di Quinn al pozzo ma il ragazzo scopre che l'uomo, prima di morire, aveva inciso sulla pietra il vero nome dell'agente dei Servizi Segreti Paul Kellerman: Owen Kravecki; Trovato il suo indirizzo, si reca, all'insaputa di Veronica e Nick, presso la sua abitazione con l'intenzione di vendicarsi venendo però arrestato dalla polizia dopo uno scambio di battute con Kellerman. Michael sembra non reggere all'isolamento e comincia a mostrare segni di instabilità mentale dopo non essere riuscito a ricordare le posizioni delle gallerie sotterranee necessarie per la fuga. Sucre sgattaiola di notte attraverso il passaggio della sua cella e riesce a chiudere il buco e rasare il nuovo pavimento ma viene intercettato dalle guardie mentre cerca di rientrare in cella; Con la scusa di aspettare dall'esterno delle mutandine della compagna, che in realtà erano delle mutandine recuperate da T-Bag da un altro carcerato, Sucre riesce semplicemente a ricevere un isolamento. Tweener comunica a Bellick che il gruppo di Scofield stava tramando qualcosa riguardante il pavimento della stanza delle guardie; Dopo un sopralluogo infruttuoso, Bellick rompe il suo legame con il giovane ragazzo abbandonandolo ai membri anziani del carcere. Dopo essersi auto procurato danni fisici, Michael viene mandato al reparto psichiatrico dove reincontra Haywire a cui rivela che il suo tatuaggio era realmente un percorso come l'uomo pensava. L'idea di Michael è farsi ridisegnare la porzione di tatuaggio persa, ma Haywire non ricorda nemmeno chi sia Michael.

La cella di Michael e Sucre rischia di essere assegnata a qualcun altro: la guardia Geary ha già imbastito un'asta tra i detenuti per guadagnare dei soldi. Per evitare che questo accada, C-Note, con la complicità di T-Bag, partecipa a una partita a poker in modo da guadagnare la somma necessaria. T-Bag scopre inoltre che Westmoreland è il famigerato D.B. Cooper. Geary, dopo aver ricevuto non solo i soldi ma anche un orologio da tasca d'oro appartenente a Westmoreland, dichiara l'asta già chiusa. I ragazzi allora decidono di vendicarsi e, con l'aiuto di Manche, riescono a far ricadere sulla guardia l'accusa di aver assalito Michael e avergli provocato la bruciatura, comportandone il licenziamento. Kellerman, dopo essere stato riconosciuto da LJ, viene scaricato dai servizi segreti che non lo ritengono ormai più utile al progetto; L'uomo rimane comunque fedele alla vicepresidente Reynolds con la quale continua a collaborare. Michael intanto è riuscito a guadagnare la fiducia di Haywire e a farsi disegnare le mappe: l'uomo però pretende di partecipare all'evasione; Inoltre, dimostrando di non avere più problemi mentali, viene riportato nella sua cella. Nick viene avvicinato da un uomo che gli riferisce di tenere sotto controllo Veronica in ogni momento. Lincoln ottiene il permesso di far visita a suo figlio LJ, ormai rinchiuso in carcere, ma mentre viene trasportato, un camion a tutta velocità si schianta contro il veicolo che porta Lincoln.

Michael, Lincoln, Sucre, Abruzzi e C-Note si dividono, ognuno con i loro progetti personali e modi per raggiungere lo Utah, dove Westmoreland ha nascosto il denaro. I due fratelli, saputo che LJ sta per essere trasferito in un carcere in Arizona, decidono di recuperarlo una volta arrivato in tribunale. T-Bag riesce miracolosamente a farsi riattaccare la mano da un medico veterinario al quale si è rivolto che ringrazia uccidendolo e rubandogli l'auto con il quale si dirige verso il tesoro di Westmoreland. Tweener risponde all'annuncio di una ragazza di nome Debra Jean che è diretta verso lo Utah e vorrebbe dividere le spese del viaggio. Il Direttore Pope e Bellick vengono interrogati da una commissione circa gli evasi e viene chiamato a testimoniare Geary, l'ex-guardia carceraria cacciata da Pope, che afferma come Bellick si facesse pagare da Abruzzi per poter dirigere il P.I.; Pope, inizialmente sospeso, decide di licenziarsi dopo aver appreso che Bellick è stato rimosso dal suo incarico al Fox River. Mentre il direttore, ripensando alla fiducia riposta in Michael, si scaglia contro il Taj-Mahal, Bellick medita il suicidio, rinunciadovi dopo aver appreso la notizia che è stata messa una taglia di 100 000 dollari sulla testa di ciascun evaso e di 300 000 su quella di Lincoln. Michael e Lincoln riescono ad avvicinare LJ, ma la presenza di Mahone, il quale aveva nuovamente intuito il brillante piano di Michael, manda a monte la fuga del giovane, obbligando i due fratelli ad una rapida fuga in cui Lincoln viene colpito ad una gamba da un proiettile.

Bellick e Geary mandano fuori strada l'automobile di Michael, Lincoln e Nika e li costringono a seguirli per recuperare i soldi di Westmoreland. Lincoln però danneggia la ruota dell'automobile dei due ex-agenti del Fox River così sono costretti a fermarsi in un vecchio deposito in attesa di sostituirla. Kellerman riesce ad avvicinarsi a Sara durante le sedute di gruppo e diventa suo amico. Abruzzi incontra sua moglie Sylvia. La donna si offende quando John le racconta che vuole vendicarsi di Fibonacci prima di lasciare gli Stati Uniti e ricominciare una nuova vita con la sua famiglia in Sardegna. Tweener continua il suo viaggio in automobile verso lo Utah assieme a Debra Jean; Lo strano comportamento del ragazzo la insospettisce e la ragazza sembra mettersi in contatto con le autorità. T-Bag invece è costretto a lasciare la sua automobile ma riceve inaspettatamente un passaggio da un uomo colpito dalla sua storia, inventata, di reduce di guerra; L'uomo, Jerry, è accompagnato da Danielle, la sua graziosa figlia quattordicenne, che T-Bag cerca di avvicinare non appena rimane solo con lei. Danielle scappa dal padre e segue una lite tra i due uomini al termine della quale T-Bag avrà la meglio rubando l'auto. Mahone lavora su alcuni dati recuperati dal vecchio hard disk di Michael e attraverso questi riesce a trovare il punto debole di Abruzzi: Fibonacci. I sospetti di Tweener si rivelano errati e Debra Jean confessa al ragazzo di essere innamorata di lui e che le sue telefonate erano con il padre molto protettivo. Il viaggio e le telefonate di Mahone riguardanti un albergo si rivelano quindi non riferite alla ricerca del ragazzo ma dell'evaso ex-boss mafioso; Dopo aver fatto sapere, attraverso una soffiata, ad Abruzzi che Fibonacci è a New York e sta alloggiando presso un motel della città, lo circonda con i suoi uomini e gli chiede di consegnarsi inginocchiandosi e posando la pistola. John si rifiuta e tenta anzi di fare fuoco su Mahone. I federali rispondono uccidendolo con una raffica di colpi. Nika, dopo aver tentato solo apparentemente di allearsi con Bellick, aiuta Michael e Lincoln a scappare, salvo poi fermarli e minacciarli di consegnarli alle autorità per incassare i soldi della taglia, come vendetta per l'amore non ricambiato di Michael. Lincoln però ha tenuto con sé il caricatore della pistola così i due fratelli possono proseguire il loro viaggio verso lo Utah. Michael intanto viene a sapere da Bellick ciò che è successo a Sara e la chiama immediatamente per scusarsi di tutto, dirle che ciò che c'era tra loro era reale e che è già in suo possesso qualcosa in grado di proteggerla. Kellerman ascolta la conversazione. Mahone riceve i resoconti delle analisi effettuate sui corpi trovati nell'auto di Michael e Lincoln, scoprendo, senza sorpresa, che si trattava di semplici corpi di maiali; L'uomo inizia a paragonare Michael ad Oscar Shales, un misterioso individuo che sembrerebbe essere riuscito a sfuggirgli tempo prima.

Sucre si fa consegnare lo zaino con i 5 milioni di dollari e si allontana in moto dalla casa di Jeanette. Michael, dopo essersi assicurato che la donna e sua figlia riusciranno presto a liberarsi, tenta inutilmente di assicurare alla giustizia T-Bag: l'uomo infatti si è già volatilizzato. Mentre C-Note esce dalla casa cercando di evitare la polizia, Michael si dirige verso il bosco e qui lo vediamo incontrare il suo vecchio compagno di cella con il quale era in realtà d'accordo per dividere il denaro. Michael inoltre ricorda all'amico che una parte del denaro andrà alla figlia di Charles Westmoreland e che si preoccuperà di inviare una somma ingente anche alla famiglia di C-Note. I due tuttavia scoprono che nello zaino non c'è il denaro ma soltanto delle riviste: i soldi sono stati infatti presi da T-Bag, il quale, dopo aver acquistato da uno sconosciuto un pick-up, ha tutta l'intenzione di mettere in atto la sua vendetta nei confronti di Susan Hollander, la donna con cui aveva una relazione e che lo ha denunciato alla polizia. Bellick e Geary cercano però di raggiungerlo per arrivare ai suoi soldi. Sara, scioccata di fronte alla dose di morfina preparata nel suo soggiorno, viene immediatamente minacciata da un agente dei Servizi Segreti, lo stesso uomo che ha colpito a morte Veronica Donovan. Nonostante ciò, la dottoressa riesce a liberarsi dell'uomo spruzzandogli negli occhi il contenuto di una bomboletta spray. Una volta al sicuro, telefona a un collaboratore del padre informandolo della sua posizione. Poco dopo arriva sul posto una macchina scura dalla quale partono dei colpi diretti verso una donna ferma alla cabina usata da Sara e molto simile alla dottoressa; La ragazza muore poco dopo e Sara è costretta a rubarle i documenti per cercare di proteggersi. Si rende conto inoltre che non può fidarsi neanche dell'amico del padre e prova a decifrare i messaggi criptati che Michael le ha inviato attraverso degli origami. Anche Kellerman è deciso a trovare una soluzione ed entrambi riescono a decriptare i codici; A Sara però manca il quarto ed ultimo origami dove sono contenute le indicazioni sul luogo in cui potrà incontrare Michael, rimasto nel suo appartamento e recuperato Kellerman, al quale manca a sua volta il terzo messaggio di Michael. Lincoln riesce a raggiungere LJ ma è costretto a non farsi vedere per evitare i Servizi Segreti. Paga quindi un ragazzo affinché insceni una lotta con LJ per farlo finire in ospedale; Una volta arrivato in ospedale, il ragazzo viene prelevato dal padre. Michael e Sucre tentano di scappare dalla polizia ormai vicina a loro. Nel tentativo di attraversare un fiume, Sucre rimane però incastrato sotto un pesante tronco. Nonostante il ragazzo dica a Michael di lasciarlo indietro e di mettersi in salvo, Michael non abbandona l'amico e riesce a liberarlo trainando il tronco con la moto dell'amico di Sucre. Una volta in salvo, acquistano due automobili con i pochi soldi in loro possesso pronti a separarsi nuovamente in quanto, nonostante la proposta di Michael di andare con loro a Panama, Sucre, ha saputo che Maricruz non ha sposato Hector ed ha deciso di rintracciarla immediatamente. Mahone viene interrogato dagli Affari Interni che ovviamente giudicano la dinamica della morte di Tweener non compatibile con il racconto dell'agente. Poco dopo arriva però una telefonata che permette a Mahone di tornare a lavorare sul caso: l'agente dell'FBI sta infatti collaborando con Kellerman e promette a quest'ultimo che porterà a termine la missione per il quale è stato incaricato, ovvero uccidere tutti i fuggitivi del Fox River.

Michael si reca presso un orto botanico con l'intenzione di fare un passo ulteriore nel suo piano ma è costretto a fuggire dopo aver notato la presenza di due agenti dell'FBI. Mentre è seduto presso una tavola calda, assiste ad un servizio televisivo sugli evasi del Fox River e viene a sapere della morte di Tweener e del recupero dell'hard-disk del suo computer. A questo punto decide di indagare su Alexander Mahone il quale, grazie anche agli indizi ricevuti da Kellerman, è sempre più vicino alla sua cattura. Sara intanto tenta di recuperare la frase mancante dei messaggi di Michael e, grazie ad un'intuizione, arriva alla soluzione e prenota immediatamente un volo per Gila, New Mexico. Lincoln e LJ continuano il loro viaggio ma vengono notati da una cameriera e sono quindi costretti a lasciare l'automobile e proseguire la loro fuga a piedi. T-Bag, dopo aver messo al sicuro i soldi, si reca a casa di Susan Hollander ma la donna dopo aver saputo della sua evasione è fuggita immediatamente mettendo in vendita la sua proprietà. Poco dopo arrivano sul posto Bellick e Geary i quali, controllando la sua corrispondenza al Fox River, hanno intuito l'intenzione dell'uomo di rivedere quella donna. Dopo averlo colpito, lo legano ad una sedia e cominciano a torturarlo per sapere dove sono i soldi di Westmoreland. C-Note cerca di ricongiungersi con la famiglia ma la moglie viene minacciata da un'agente dell'FBI. Alla fine riesce nel suo intento ma il loro futuro appare molto incerto. Michael, dopo aver fatto visita a Pam, l'ex-moglie di Mahone, riesce a ricostruire la storia relativa alla scomparsa di Oscar Shales e intuisce che l'agente lo ha ucciso e sotterrato nel suo giardino all'insaputa di tutti. Lo chiama quindi al telefono e gli propone un accordo: l'omicidio di Shales rimarrà un segreto ma lui smetterà di cercare di catturare lui e Lincoln; La risposta di Mahone è negativa in quanto l'agente è riuscito a decifrare il quarto messaggio inviato da Michael a Sara e sta già organizzando un piano di cattura. Lincoln e LJ tentano infine di prendere un treno ma sono riconosciuti da un uomo. Per evitare di essere catturati da un agente della sicurezza, i due scappano ma LJ viene investito da un'automobile: i due sono quindi immediatamente arrestati.

Per evitare che venga preso dalla polizia, T-Bag si stacca nuovamente la mano sinistra. Michael si reca presso un negozio per acquistare delle fiale di olio per canne da pesca e un GPS. Non avendo i soldi necessari per comprare quest'ultima lo ruba spintonando l'anziano proprietario. Immediatamente ha una crisi di coscienza: ripensa a tutte le morti e le azioni negative successive al suo arresto e si reca presso un chiesa per confessarsi. Sara viene portata da Kellerman presso la stanza di un motel e legata a una sedia: l'uomo le chiede di dirgli cosa le ha dato il padre prima di morire. Sara gli nasconde l'esistenza della chiave trovata nello studio e inizia a subire le torture dell'agente. L'uomo in contatto con Bill Kim inizia ad uccidere gli uomini di Aldo Burrows ma Lincoln se ne accorge prima che entri nella stanza dove si trovano lui, LJ ed il padre. Dopo una colluttazione, interviene Jane che lo uccide sparandogli. Michael riceve un passaggio da un automobilista che lo porta a circa 70 miglia dal confine nord messicano. Dopo aver camminato per molte ore arriva al punto indicato nella scritta 'Bolshoi Booze', le cui lettere, lette al contrario, stanno a indicare delle coordinate. Da Mahone, ancora rinchiuso nella gabbia, arriva Bill Kim che si mostra niente affatto soddisfatto del suo operato. Lincoln decide di partire assieme a suo padre per incontrare Michael e lascia che di LJ se ne occupi Jane. Michael si incontra nel punto prestabilito con degli spacciatori messicani ai quali aveva promesso della nitroglicerina in cambio di un volo per Panama. Bellick viene medicato in ospedale dopo l'aggressione subita da Geary ma al detective mente dicendo di essere stato aggredito da un ragazzo di colore. Geary nel frattempo ha preso in affitto una lussuosa stanza in un albergo e invita alcune prostitute. Gli spacciatori fanno un controllo sulle fiale e si accorgono che contengono della semplice acqua zuccherata. Nel momento in cui stanno per uccidere Michael interviene Sucre che colpisce il loro capo. Sara continua a essere torturata da Kellerman che immerge il suo viso nell'acqua della vasca da bagno. Alla porta della stanza di Geary bussa T-Bag che è riuscito a localizzare i soldi tramite un localizzatore comprato presso un negozio per forniture militari, avendo nascosto la trasmittente nella borsa con il denaro. L'uomo colpito da Sucre viene convinto dai suoi complici a riferire la posizione dell'aereo che porterà gli evasi oltre il confine; Prima di andare, Michael, in preda ai sensi di colpa, libera l'uomo e questi gli confessa la vera posizione da raggiungere: al settimo miglio della Route 4 al tramonto. Mentre Bellick sta per uscire dall'ospedale, arriva un'ambulanza con un cadavere: si tratta di Geary, morto dissanguato, ucciso evidentemente da T-Bag. Mahone osservando al rovescio la fotografia del tatuaggio di Michael riesce a intuire il significato nascosto in 'Bolshoi Booze' e, dopo aver telefonato alla ex-moglie, procede lungo lo stesso percorso effettuato da Michael qualche ora prima. Michael e Sucre si incontrano con Lincoln che presenta al fratello il padre mai conosciuto: Michael gli dice però di averlo già incontrato. Kellerman infine riceve da Bill Kim l'ordine di uccidere Sara; L'uomo, inizialmente restio, vista la non complicità della donna, le dice addio e la immerge nuovamente nella vasca.