Una donna si trucca coprendo un grosso graffio sulla guancia sinistra. Nel carcere di Sona, Michael assiste a un combattimento tra due uomini che termina con la morte di uno dei due. Lincoln viene a sapere che Sona è il peggior carcere del Paese in cui sono rinchiusi tutti coloro che le altre prigioni si sono rifiutate di prendere e che, in seguito a una rivolta, è privo anche di personale di sorveglianza interno e la unica supervisione è limitata ad un perimetro oltre le mura del carcere. Al consolato gli viene però assicurato che l'indomani il fratello sarà trasferito in un'altra struttura. Bellick, in condizioni spaventose, chiede dell'acqua ma viene maltrattato e deriso dagli altri detenuti; Un uomo però, da poco in quel carcere, tenta di aiutarlo. Mahone comincia a subire gli effetti provocati dalla sua tossicodipendenza e ferma Michael dicendogli che dovrà testimoniare in suo favore aggiungendo inoltre che era all'oscuro dei piani della Compagnia e che ha fatto soltanto ciò che gli era stato ordinato. Michael gli risponde che gli ha ucciso il padre e che quindi non ha nessuna intenzione di allearsi con lui. All'esterno della prigione una giovane donna chiede che il corpo del marito venga portato fuori. Lincoln si incontra con Michael che gli chiede notizie di Sara: Lincoln gli dice che sinora non è riuscito a rintracciarla. Rientrato nel cortile, viene condotto nella cella-suite di Lechero, il boss del carcere: l'uomo dice a Michael che è a conoscenza della sua storia e che a Sona non verrà trattato come una superstar. Mentre a Bellick e al suo amico viene ordinato di pulire i bagni, entra nella prigione una vecchia conoscenza: T-Bag. Michael riceve una visita di un uomo che afferma di poterlo aiutare e che se si trova a Sona c'è un motivo e di non ignorarlo. Successivamente, si imbatte in un altro detenuto che lo accusa di avergli rubato della droga e che lo vuole sfidare presto in combattimento. Lincoln continua a cercare Sara ed è costretto a riconoscere un cadavere che si rivela essere fortunatamente di un'altra donna. L'amico di Bellick, in preda alla disperazione, tenta di scappare dal carcere ma viene colpito all'esterno dalle guardie. Nei sotterranei di Sona, Bellick si imbatte in un uomo misterioso che gli affida dei bigliettini di carta in cambio di alcuni pezzi di carne. Lincoln riceve una telefonata di LJ che gli comunica di trovarsi a Panama assieme a Sara e gli dà appuntamento presso un ristorante. Michael è costretto a combattere e soltanto grazie ai consigli e all'intervento di Mahone che uccide il suo avversario, esce vivo dalla sfida e perciò vincitore. Nel luogo dell'appuntamento Lincoln trova ad attenderlo la donna con un graffio sulla guancia che gli raccomanda di rispondere al telefono che gli viene portato. All'esterno di Sona, la donna che reclamava il corpo del marito, attende che vengano portati fuori gli ultimi detenuti morti: rovista quindi nelle loro tasche e prende il biglietto che Bellick aveva messo nella tasca dell'avversario di Michael. Lo stesso Michael legge il biglietto che Bellick aveva messo nella sua tasca. Lincoln fa nuovamente visita al fratello e gli dice che delle persone vogliono che faccia evadere un certo James Whistler altrimenti moriranno sia LJ che Sara, già loro ostaggi.

Michael chiede a McGrady, un giovane detenuto del carcere con cui ha fatto amicizia, notizie circa James Whistler: il ragazzo gli dice che sinora nessuno a Sona è riuscito a incontrarlo ma che tutti però lo stanno cercando perché su di lui c'è una sorta di taglia. L'uomo infatti ha ucciso durante una rissa il figlio del sindaco di Panama City e quest'ultimo ha promesso un nuovo processo con un giudice "amico" al detenuto che vendicherà la sua morte. Nel carcere intanto la situazione comincia a diventare incandescente dopo che Sammy, uno degli uomini di Lechero si scontra con un altro prigioniero e rovescia l'unica botte di acqua disponibile. Michael si avvicina a Bellick e gli chiede chi gli ha ordinato di mettere il bigliettino nella tasca; in cambio di un po' di acqua, l'ex-secondino gli indica dove si trova l'uomo misterioso. Michael si reca nelle fogne e si presenta a Whistler il quale afferma di essere innocente. Lincoln ha un nuovo appuntamento con Susan B. Anthony, la donna che lo ha ricattato, che dopo avergli comunicato che le minacce sono inutili, gli elenca i dettagli del loro "accordo". Sucre, ripresosi dopo il collasso, acquista una pistola deciso a rintracciare Maricruz. Raggiunto Sona, punta l'arma contro Bellick il quale gli confessa che in realtà non ha mai rapito la ragazza ma che l'ha soltanto costretta a lasciare la casa in cui si trovava. Mahone dopo aver chiesto a McGrady notizie di Whistler, si reca subito nelle fogne della prigione e forza il nascondiglio del detenuto. Lincoln fa una nuova visita al fratello che gli dà il misterioso foglietto di Whistler e gli dice di riferire alle persone che hanno rapito LJ e Sara che farà il possibile per portare fuori dalla prigione quell'uomo, anche a costo di morire nel tentativo. Tornato in città, Lincoln incontra casualmente Sucre che gli dice che tornerà immediatamente a Chicago; notando poi la pubblicità su un pullman, intuisce che il termine "Versailles", presente nel bigliettino di Whistler, si riferisce al Banco de Versailles, un istituto bancario dove si dirige immediatamente; qui nota la ragazza che il giorno precedente reclamava a Sona il corpo del marito defunto. La donna si presenta alla banca come la moglie di Whistler e ritira il contenuto di una cassetta di sicurezza da una certa signora Vera Madrid, altro nome scritto sul bigliettino di Whistler; Una volta uscita, Lincoln le si avvicina e le prende quanto appena recurato: una guida sugli uccelli. Bellick riferisce a T-Bag che ha delle informazioni per Lechero: probabilmente il giorno precedente si è imbattuto in Whistler. Michael intuisce che l'uomo è in pericolo e si reca nelle fogne dove oltre a Mahone è stato raggiunto anche da due uomini di Lechero. Con Whistler momentaneamente in fuga, Michael chiede a Lechero di dire ai suoi uomini di non toccarlo, ricevendo una risposta negativa. Nel frattempo i detenuti iniziano una rivolta contro il capo a causa della mancanza di acqua. Michael con un'esplosione fa in modo di riattivare la circolazione dell'acqua all'interno del carcere in modo da sedare la rivolta e quindi favorire la figura di Lechero stesso. Il boss si mostra così disponibile a dargli fiducia e gli promette che Whistler non verrà toccato. Sucre, resosi conto che non potrà offrire a Maricruz il futuro che merita, le dice addio. Lincoln riceve una nuova visita da parte di Susan B. che, dopo aver redarguito l'uomo sul limitarsi a fare i compiti assegnatigli, si appropria della guida sugli uccelli; In realtà l'uomo ne ha acquistato una copia e ha nascosto in una tasca dei pantaloni la guida originale. Con i detenuti concentrati sulla presenza di acqua in abbondanza, Lechero è libero di violare le sue stesse leggi ed eliminare l'uomo responsabile della rivolta, annegandolo. Michael comunica a James di non avere idea di come fare per evadere.

Sucre si reca da Lincoln in cerca di denaro, ma si rifiuta di aiutarlo a cercare Sara e LJ. Intanto, Michael capisce che Lechero non è interessato ad una tregua. Lincoln quindi fa visita a Michael e gli mostra una foto con Sara che indica un punto preciso sul quotidiano che ha in mano: le parole "Santa Rita" che potrebbero essere un'indicazione sul luogo dove è tenuta prigioniera insieme a LJ. Lincoln dice a Susan che Michael aiuterà Whistler solo quando potrà parlare con Sara. Ma Susan si rifiuta. Michael scopre nel frattempo che Lechero è in possesso dell'unico telefono disponibile a Sona. Mahone incontra l'avvocato d'ufficio che si sta occupando del suo caso, il quale gli riferisce che il processo avverrà a giugno, cioè da lì ad un anno. E l'eventuale intervento in tribunale di Michael in suo favore, non lo aiuterà, dato che anche lui è a Sona. Mahone allora lo implora di procurargli almeno le sue medicine, ma l'avvocato, credendolo un drogato, se ne va. Mahone cerca della droga all'interno del carcere, ma fallisce anche in questo caso. Ma trova comunque uno strano alleato: Whistler, che va da lui a chiedere informazioni su Michael, del quale non si fida del tutto. In seguito, Whistler riceve una visita da parte di Sofia, la quale gli riferisce che il libro le è stato portato via dal fratello di Michael. Whistler, mettendo tutti i pezzi insieme, le dice di non preoccuparsi. Quando Sofia firma il registro all'uscita dal carcere nota che anche Lincoln è andato a Sona per far visita a Michael e scopre il suo indirizzo. Whistler si confronta con Michael riferendogli che il libro gli è di vitale importanza in quanto sono indicate le coordinate in cui ha, a sua insaputa, condotto un uomo della Compagnia tempo prima ma il giovane, vedendolo così interessato glielo nega mantenendolo come oggetto di scambio una volta fuori. Lincoln obbliga Susan a mettere in contatto Michael, che facendosi aiutare da T-Bag era entrato temporaneamente in possesso del telefono di Lechero, e Sara; La donna gli rivela alcuni indizi su dove sono tenuti prigionieri lei e LJ. T-Bag sta architettando un piano per diventare il secondo di Lechero, mettendo quest'ultimo contro la sua banda. Michael indirizza Lincoln nel posto dove possono essere richiusi i loro cari e, una volta recatosi sul posto, riesce a trovarli ma a causa di una colluttazione non fa in tempo a liberarli, vedendoli poi trascinati su un furgone. Lincoln riferisce poi l'accaduto al fratello. Sucre si ubriaca di fronte alla stanza d'albergo di Lincoln. Susan, irritata dal comportamento di Lincoln, gli fa recapitare un pacco nel seminterrato dell'albergo che l'uomo apre rimanendo scioccato.

Lincoln, scioccato, trova la testa decapitata di Sara nel pacco lasciatogli da Susan; In visita al fratello, nasconde al fratello la verità temendo di poter perdere LJ. Michael gli dice di mettersi in contatto col becchino della prigione perché potranno avere un vantaggio dalla sua collaborazione. Lincoln si incontra quindi con Susan la quale gli dice che sono come dei soldati in guerra e che, se non faranno ulteriori errori, la vita di LJ sarà salva; la donna inoltre gli chiede la guida sugli uccelli che Lincoln aveva sottratto alla ragazza di Whistler. Michael chiede in prestito a McGrady la catenina con una croce che indossa. Poco dopo nel carcere viene a mancare la corrente elettrica. Mahone inizia ad avere delle allucinazioni con protagonista Haywire; viene quindi avvicinato da Michael il quale si mostra ora disponibile a fargli prendere parte al piano: per iniziare a collaborare dovrà recuperare un pennarello nero. Sofia fa visita a Whistler e gli dice che sa tutto riguardo all'evasione con Scofield. Lechero, indispettito per la mancanza di corrente, si rivolge a Michael il quale gli dice che per riparare il danno è necessario lavorare fuori le mura di Sona. Dopo aver ottenuto l'ok da parte del colonnello, Michael dice che lo aiuterà ma in cambio pretende una certa cella della prigione. Bellick si intromette e prende parte alla squadra che scaverà per riparare il danno, convinto che Michael gli nasconda qualcosa. Mentre a Mahone viene offerta della droga da uno spacciatore, Bellick dice a Lechero che Scofield lo sta sicuramente imbrogliando: il boss controlla però la buca dove Bellick sostiene ci sia nascosto qualcosa, ma in realtà trova soltanto del nastro isolante. Lechero però segue Michael anche nella centrale elettrica della prigione e il ragazzo è costretto ad improvvisare per non far scoprire il trucco adoperato per far mancare la corrente utilizzando la catenina di McGrady. T-Bag, interessato al commercio dello spacciatore-scagnozzo di Lechero, lo uccide in modo da prendere il suo posto, facendo sembrare la morte un'overdose. Lincoln incontra il becchino con Susan B. ma quest'ultima, di fronte alle sue richieste, lo uccide. Mentre Bellick viene torturato da Lechero, Mahone, che continua ad avere delle allucinazioni con protagonista Haywire, si reca da Michael con in corpo la droga offertagli da T-Bag: lo minaccia con un coltello avendo compreso che si è preso gioco di lui e che non vuole renderlo partecipe veramente dell'evasione. Lincoln fa visita al fratello e gli riferisce che hanno un nuovo alleato. Sucre, il nuovo becchino, provvederà infatti a spruzzare le recinzioni della prigione col kesslivol, un composto chimico che elimina gli odori causati dalla decomposizione del corpo ma che, a una certa temperatura, è in grado di corrodere l'acciaio. Sucre lo sta infatti spruzzando sulla recinzione proprio a pochi metri dalla finestra della nuova cella di Michael.

Michael rifiuta la proposta di Lincoln di preparare un mezzo di trasporto per l'indomani pomeriggio poiché ha deciso di evadere in pieno giorno: sfrutterà infatti il riverbero del sole che, colpendo una tettoia, impedisce una visione ottimale ad una delle due guardie che sorvegliano la prigione dalle torrette mentre stanno cercando un modo per arginare la seconda. A Sona intanto arriva Tyge, un nuovo detenuto che pare conoscere Whistler e che cerca di scoprire cosa sta tramando assieme a Michael. Sucre viene fermato in città da alcuni uomini che in cambio di 5.000 dollari gli chiedono di far entrare della droga all'interno del carcere. Lincoln e Sofia si dirigono nel posto prefissato per lasciare l'auto ma vengono fermati da delle guardie che gli spiegano come quella zona sia una fascia di rispetto della prigione vietata ai civili; Si recano quindi ad acquistare alcuni oggetti che nascondono all'interno di un contenitore-frigo che sotterrano sulla spiaggia, definendolo "Piano B"; Lincoln mostra qualcosa sul fondo del contenitore a Sofia prima di sotterrarlo. Michael intanto lavora assieme a Whistler su un forno a microonde rubato per fare in modo che crei una interferenza con gli apparecchi elettronici, compreso il televisore della seconda guardia delle torrette, molto interessata alle partite di calcio. Mentre se ne sta accertando con un binocolo, un raggio solare lo colpisce e la guardia immediatamente spara convinta di avere puntato contro un fucile di precisione. Michael riesce a evitare i colpi ma scatta immediatamente l'allarme all'interno della prigione. Sopraggiungono le guardie che iniziano a colpire i detenuti in modo da conoscere il colpevole. Michael si fa avanti e sta per essere ucciso quando interviene Whistler che afferma che stava semplicemente osservando gli uccelli; come prova la guida che tiene nella tasca dei pantaloni; Le guardie prima di andarsene hanno però incatenato le porte della cella di Michael stravolgendo il suo piano. T-Bag riesce nuovamente ad aiutare Lechero, ma questi sembra essersi stancato delle continue morbose attenzioni dell'uomo. Sucre riesce a nascondere il pacchetto ricevuto ma si attira i sospetti di una guardia; Il pacchetto viene ritirato da Sammy mentre Sucre viene obbligato a posizionarne un altro. Tyge si incontra con Whistler e dice di averlo già incontrato a Nizza, in compagnia dell'ambasciatore, venendo puntualmente smentito dal diretto interessato; Queste rivelazioni insospettiscono Michael. Mahone, infine, mostra a Michael che anche la seconda guardia ha un punto debole in quanto prima di entrare in servizio beve sempre un caffè e pertanto arrivando al suo bicchiere la si potrà mettere fuori gioco.

Michael continua ad elaborare il piano di fuga da Sona, chiarendo a Whistler e Mahone che si fuggirà di pomeriggio. Per fare ciò, devono riuscire a distrarre le due guardie di vedetta, oltretutto devono passare dalla cella che per prima dà verso la terra di nessuno, niente di meno che la cella di Sammy e dei suoi alleati. Lj viene informato da Susan riguardo alle torture subite dalla donna mentre era nell'esercito e di non provare a fare gesta eroiche. Mahone intanto viene raggiunto a Panama dall'agente Lang, che gli dice di aver pattuito un trasferimento in un carcere americano di minima sicurezza, per una pena di 8 anni, in cambio di una confessione contro il governo nella cospirazione Burrows. Mahone rifiuta e se né va, sicuro di evadere tra poche ore. Tygge, dopo aver riferito a Michael di aver visto Whistler non con un ambasciatore ma in un hotel a Nizza chiamato Ambasciador come dipendente, viene ucciso. Proprio Whistler è colui che viene accusato dell'omicidio, mandando così momentaneamente all'aria l'evasione. Lechero, ovvero Norman, rivela al neo incolpato la storia per cui è iniziata la sua carriera criminale e, essendo colpa di persone benestanti, non gli interessano gli amici di Whistler fuori dalla prigione. Lincoln, Sophia e Sucre procedono con il piano: devono riuscire a far addormentare una delle due guardie dandogli una bevanda drogata, e grazie soprattutto a Sophia, riescono a scambiare il bicchiere della guardia con uno contenente del sonnifero; Nel mentre, Lincoln riceve una chiamata da Susan e, preso dall'adrenalina del momento, involontariamente le riferisce che l'evasione è stata anticipata a meno di un'ora. Il piano di Michael era di evadere prima di quanto stabilito con la donna ed organizzare un secondo scambio preparandosi con calma. Susan, stanca delle menzogne di Lincoln, sta per uccidere LJ ma viene fermata proprio da Lincoln che le rivela tutta la verità, oltre al fatto di non aver raccontato a Michael della morte di Sara. Nel mentre Michael trova nella cella di Mahone un coltello sporco di sangue e, anche se l'ex agente nega l'uccisione, Scofield va da Lechero per accusarlo, in modo da lasciar libero Whistler ed evadere durante la partita di calcio del pomeriggio, quando tutti i detenuti saranno impegnati. Sentendosi però in trappola, Mahone accetta l'offerta della Lang, e così viene portato via da Sona; Lechero decide quindi di farsi giustizia da solo e, quando oramai Whistler sembra spacciato, il boss uccide uno dei suoi alleati, accusandolo di averlo tradito per aver preso da Augusto, il suo uomo d'affari fuori da Sona, dei sigari che solo lui prima poteva ricevere. In realtà quei sigari erano di Sammy, che T-Bag era quasi riuscito ad incastrare con la, non ricevuta, collaborazione di Michael. Whistler così è salvo ma la partita di calcio viene annullata a causa dell'accaduto. Intanto Lincoln va a Sona e, non riuscendo a soddisfare la richiesta di Michael di vedere nuove foto di Sara, gli confessa la verità sulla sua morte. Michael cade in una depressione improvvisa, che lo porta a decidere di vendicarsi di Whistler sfidandolo a morte con la zampa di pollo nel cortile, sotto l'occhio di Lechero.

Michael dopo aver sfidato Whistler gli spiega che è stato solo un trucco per distrarre i carcerati ed avere 15 minuti di tempo per poter fuggire. Tentano la fuga come stabilito dato che la guardia Hurtado ha bevuto il caffè drogato ed è svenuto, ma a causa di una nuvola Michael si accorge di non essere più protetto dal bagliore che li copriva dallo sguardo vigile dell'altra guardia. Tornano in cella e vengono costretti da Sammy a scendere in cortile ad affrontarsi. Nel frattempo Lincoln è preoccupato che al momento dello scambio Whistler tenti la fuga, Sucre si offre di andare al posto di scambio e spiare il furgone dei rapitori di LJ. Qui Susan spiega a LJ che molto probabilmente verranno uccisi tutti quando lei avrà Whistler. Mahone viene portato in un albergo per sostenere l'interrogatorio con la polizia panamense e poter essere trasferito negli USA. Bellick sembra colpito dalla notizia della morte di Sara e continua a dichiarare il suo sconforto a Michael che lo evita. Michael e Whistler si affrontano colpendosi a vicenda, ma hanno la speranza che Lechero fermi il combattimento visto che Michael ha dichiarato di aver già sistemato le cose con Whistler. Lechero non sente spiegazioni e vuole uno dei due morto. Le guardie scoprono Hurtado svenuto e notano la corda di fuga calata da una cella di Sona. Irrompono così in prigione e fermano lo scontro tra Michael e Whistler quasi giunto a conclusione, con Whistler ad un passo dall'uccidere Michael con un sasso.Mahone è in albergo ripulito e lavato ma in piena crisi di astinenza. Lang e Sullins, i suoi ex colleghi dell'FBI scoprono il suo problema con la droga e gli dicono che l'interrogatorio avverrà il giorno seguente di mattina. Mahone sembra non essere in grado di sopportare l'attesa a causa del suo bisogno di droga. Il colonnello Escamilla e i suoi soldati accusano Lechero di aver perso il controllo della prigione e uccidono Papo. T-Bag spera di poter diventare il rimpiazzo di Lechero visto che quest'ultimo viene pubblicamente privato dei suoi poteri dal colonnello Escamilla, che rivela inoltre tutte le agevolazioni che Lechero ha avuto a discapito dei detenuti, creando malcontento tra gli stessi. Lechero e Sammy ipotizzano che il tentativo di fuga sia opera di Michael e lo vanno a prendere in cella per interrogarlo e ucciderlo. Pike dice a Susan che la fuga è fallita, i rapitori decidono quindi di andarsene dal posto di scambio, ma Sucre li ferma causando un incidente tra la sua macchina e il furgone. Interviene in quel momento Lincoln, che ha abbandonato Sofia in quanto è stato minacciato dalla stessa con una pistola, uccidendo un rapitoei e prendendo in ostaggio Susan. Ma è tutto inutile visto che un altro rapitore ha in ostaggio LJ e lo minaccia di morte. Lincoln, convinto da Susan che loro sono preparati a morire a causa del loro lavoro, è costretto a lasciarli fuggire, ma riesce ad ottenere un'altra possibilità per liberare Whistler e riavere suo figlio; Una volta partito il furgone della donna nota però a terra tre sacche per cadaveri. Lechero invece di uccidere Michael gli confessa di voler fuggire con lui e gli salva la vita in cambio di un posto nel prossimo tentativo di fuga. Nel frattempo Whistler ha un incontro in prigione con Susan dove le comunica di poter concedere ai fratelli ancora quattro giorni per evadere; I due discutono anche della tempistica per sistemare una qualche faccenda una volta usciti mentre Michael segue di nascosto il dialogo dalla sua cella.