L'agente dell'FBI Kate Moretti riprende i contatti con il suo ex professore, il Dottor Daniel Pierce, per il caso di omicidio riguardante la morte di un dirigente di una casa farmaceutica. Kate però non è al corrente del fatto che Pierce è stato diagnosticato con una forma di schizofrenia paranoide, un disturbo mentale che potrebbe mettere a rischio le indagini.

Pierce viene chiamato a collaborare al caso dell'omicidio di una una sposa 'ordinata' via posta. Il primo sospettato ha una stranissima patologia: è incapace di ricordare le facce.

Pierce e Moretti cercano di trovare degli indizi su un serial killer del 1986 che si è rifatto vivo. Scoprono che una delle sue vittime è sopravvissuta e si recano a interrogarla. Il padre di Moretti si trovava nella task force originale che dava la caccia al maniaco e dà dei consigli a sua figlia.

Pierce cerca di decodificare un messaggio lasciato in un giornale che potrebbe essere connesso a un omicidio. Purtroppo però il tempo gli è nemico e la vita di una persona innocente è appesa a un filo.

Un giovane che fa parte di una setta afferma di sentire la voce di Dio e Pierce deve determinare se si tratta di allucinazioni dovute a una condizione patologica o se il ragazzo effettivamente è un illuminato. Pierce e Moretti cercano di scoprire se la sua uccisione è dovuta al suo passato con le droghe o al suo presente collegato a questa setta, che potrebbe trattarsi di un'associazione a delinquere.

Pierce viene convocato dall'FBI per l'omicidio di una terapista. Moretti trascorre del tempo con il professor Hathaway, mentre il preside Haley usa Pierce come esca per assicurarsi il favore della vedova di un ex alunno facoltoso in modo da costruire una nuova ala del campus.

Il team si sta occupando del caso di uno schizofrenico e Pierce si ritrova a puntare lo sguardo sulla propria vita. Moretti intanto fa di tutto per impressionare il nuovo capo.

Moretti e Pierce sono chiamati a risolvere un crimine riguardante una studentessa uccisa nel suo dormitorio all'università. Pierce si ritrova in una posizione difficile con i suoi studenti che lo porta ad affrontare alcune verità del suo passato. Moretti sta rivalutando la sua relazione con il dottor Hathaway.

Un ex studente di Pierce lo avvisa di una potenziale cospirazione per uccidere un Senatore degli Stati Uniti. Le cose precipitano e Pierce non sa di chi fidarsi.

In seguito all'acquisizione di nuove prove, Moretti comincia a cambiare idea sulla teoria della cospirazione di Pierce. Il nuovo dottore di Pierce lo spinge ad affrontare la verità su Natalie.

Dopo un anno Daniel smette di assumere i farmaci prescritti per curare la sua schizofrenia e nasconde la cosa a Caroline, di cui è innamorato, e a Kate. Nel frattempo, l'agente di polizia indaga sul caso di un uomo la cui personalità è stata radicalmente cambiata da un incredibile incidente alla testa.

Pierce e Moretti indagano sul caso di una donna convinta che il proprio marito sia stato rapito dagli alieni. Intanto, Pierce continua a dibattersi tra la sua vera fidanzata Caroline e quella immaginaria, Natalie.

Durante l'indagine sull'assassinio di un giudice Daniel suggerisce una teoria complicata ed estrema, che fa storcere il naso soprattutto a Donnie, che si sta occupando del caso.

Daniel accetta di collaborare in un caso che coinvolge un famoso attivista ambientalista: Kate non può fare a meno di domandarsi perché Pierce abbia accettato di lavorare senza di lei.

ate e Daniel lavorano sull'omicidio di un uomo che viveva giocando on-line. Per l'indagine, Daniel crea un suo avatar virtuale, il che non fa che peggiorare la sua già distorta percezione della realtà.

Daniel collabora con Donnie nell'indagine sul malfunzionamento di un modernissimo dispositivo medico per i malati di Parkinson: l'indagine sfocia però in un caso di omicidio.

Un uomo, morente per un tumore al cervello, confessa un vecchio omicidio. Quando Kate e Daniel indagano per capire se l'uomo sia attendibile, il tumore, misteriosamente e improvvisamente se ne va.

Daniel accetta di aiutare una donna accusata di aver ucciso un'infermiera di un ospedale psichiatrico: ben presto si convince che la struttura nasconda molti e oscuri segreti.

Mentre Daniel deve 'affrontare' una vecchia fiamma che è tornata in città e vuole rivederlo, Donnie cerca di aiutare un eroe di guerra che potrebbe avere un grosso problema neurologico.

Moretti si trova sotto accusa per alcune azioni compiute durante un caso particolarmente delicato: Daniel e Donnie cercano di dimostrare la sua innocenza, ma è proprio Kate a finire per dubitare di se stessa.

Moretti indaga sul caso di un diciottenne autistico accusato di omicidio. Pierce collabora con lei, aiutato dalla sua allucinazione del celebre campione di baseball Mordecai 'Tre-dita' Brown.

Una serie imprevista e convulsa di eventi porta il fratello di Lewicki Kenni ad essere il primo sospettato in un caso di omicidio. Pierce e Lewicki stesso si vengono a trovare in una brutta posizione.

Dopo l'omicidio di una persona conosciuta, Daniel ha una 'soffiata': mandante di alcuni delitti potrebbe essere addirittura la CIA. Moretti decide di indagare personalmente.

In questo finale di stagione: Pierce viene accusato di stalking nei confronti della sua ex fidanzata, e ne è sconvolto. Kate inizia ad indagare per scoprire il vero stalker e scagionare Daniel.

Daniel si trova a Parigi, dove cerca di instaurare un rapporto 'normale' con Miranda. Anche qui però viene contattato dall'FBI, che gli chiede aiuto in un caso di portata internazionale. Intanto Lewicki cerca di farlo tornare a Chicago.

Un Pubblico Ministero muore improvvisamente durante un dibattimento in tribunale: un caso per Moretti e Pierce di non facile soluzione. Intanto, Moretti e Donnie devono prendere una decisione importante per il loro futuro.

Un ragazzino con un disordine dello sviluppo psicologico viene preso in ostaggio durante una rapina in banca, Moretti chiede a Daniel di provare a interrograrlo. Intanto si fa vivo il padre di Pierce, lontano da tanti anni...

Daniel è chiamato a esaminare una donna, che ha confessato un omicidio ma asserisce di essere... posseduta dal demonio. Su un altro fronte, i piani di Moretti e Donnie vengono continuamente ostacolati.

Il famoso neuroscienziato Landon Jennings viene trovato morto. Moretti e Pierce devono capire come qualcuno possa aver avuto accesso al suo impenetrabile studio per ucciderlo. Intanto Lewicki si trova a fare il doppio del lavoro: il padre di Daniel va a vivere insieme a loro.

Moretti indaga su un bambino che si crede sia stato rapito, e fa una scoperta davvero inquietante: lei e Pierce inoltre scoprono che un altro neonato potrebbe essere in grave pericolo. Intanto Donnie decide di comprare casa.

Daniel assiste ad una morte provocata da un'installazione video in una galleria d'arte: immediatamente 'sente' che non si tratta di un incidente ma di un delitto, e cerca di convincere anche Moretti.

Un agente dell'FBI viene trovato ucciso. E Daniel si trova davanti all'unico caso che non è mai riuscito a risolvere. Ma decide di aiutare comunque Moretti.

Un cecchino prende di mira l'ingresso dell'edificio sede dell'FBI: i suoi bersagli sono Kate e Donnie. Daniel dovrà lavorare in fretta per capire come arrivare a fermare il folle killer.

Donnie finisce per trovarsi in una situazione difficile, con tante prove che indicano una sua colpevolezza. Daniel pensa di poterlo aiutare. Intanto il padre di Daniel combina un guaio.

Daniel Pierce è gravemente ferito ed il padre deve decidere se dare il permesso per un’operazione ad alto rischio. Pierce inizia a mettere in discussione tutto ciò che vede e ciò che sente tentando di risolvere un caso seguendo lo stile di Agatha Christie.

Moretti è costretta ad andare sotto copertura per indagare su un gruppo di animalisti sospettati di un brutale omicidio. Mentre sta collaborando a risolvere il caso Pierce pensa di fare una confessione personale a Moretti.

Pierce e Moretti devono indagare su uno scandalo internazionale mentre tentano di risolvere l’omicidio di un diplomatico e quello di un giornalista. Moretti tenta di scrivere le sue promesse matrimoniali.

Pierce tenta di scoprire il killer di una sua studentessa e difendere il ragazzo della vittima sospettato di essere malato di mente e colpevole dell’omicidio. Nel frattempo, Pierce deve affrontare i suoi sentimenti per Kate mentre lei e Donnie si preparano per il matrimonio.

Quando Moretti scompare il giorno del suo matrimonio, Pierce e Donnie si mettono a cercarla e Daniel scopre che è stata rapita da una persona molto pericolosa appartenente al passato della donna.