Il dottor Jonathan Michael "J.D." Dorian inizia il suo primo giorno da specializzando all'ospedale Sacro Cuore. Anche per Chris Turk (detto semplicemente Turk), specializzando in chirurgia, è il primo giorno. J.D. e Turk sono migliori amici, hanno legato fin dal college. I due conoscono la dottoressa Elliot Reid, anche lei specializzanda in medicina, l'infermiera Carla Espinosa, il sarcastico medico Percival "Perry" Cox e il primario dell'ospedale, Robert "Bob" Kelso.

Fin dal primo giorno, l'ospedale spaventa il giovane J.D. che si trova ad affrontare una realtà che finora aveva solo mitizzato.

Elliot ha in cura un ragazzino tredicenne che non è affatto entusiasta del fatto che il padre gli abbia organizzato una visita di The Rock, al contrario desidererebbe vedere i seni di una bella ragazza. J.D. si accorge che è stato prescritto un cateterismo a un paziente ormai deceduto e lo riferisce al dottor Kelso. Poco dopo scopre dal dottor Cox che in realtà quel cateterismo doveva essere eseguito ad un signora senza assicurazione sanitaria e che in questo modo le spese avrebbero potuto essere coperte. Elliot intanto esaudisce il desiderio del ragazzino, che si riprende improvvisamente e viene dimesso, e comincia così a pensare che i suoi seni abbiano un effetto curativo. Turk regala una penna a Carla presa da quella che crede essere la cassetta degli oggetti smarriti, per poi scoprire di averla presa dalla cassetta degli oggetti sfilati dal sedere dei pazienti. Il dottor Kelso invita J.D. a giocare a golf e lui accetta. Sul campo scopre che anche Cox gioca con Kelso ogni settimana, nonostante dica di odiarlo. J.D. si ritrova a dover decidere da che parte stare: da quella di Cox, aiutando i pazienti anche a rischio di andare contro il regolamento, o da quella di Kelso, che pensa solo al lato economico per portare avanti l'ospedale. Decide infine di stare con il dottor Cox, che viene tuttavia sospeso da Kelso, venuto a sapere che il cateterismo alla paziente è stato eseguito nonostante l'assenza di copertura assicurativa.

Turk ed Elliot hanno finito la loro relazione sulle arteriopatie periferiche, e adesso devono solo esporla in pubblico, e sono molto turbati poiché dovranno arrivare i loro genitori. Ironicamente, quando J.D. telefona a suo padre e gli comunica che arriveranno i genitori dei suoi amici per assistere alla loro esposizione, decide anch'egli di andare a trovare suo figlio. Si viene a sapere che i genitori di J.D. si sono separati quando aveva 7 anni, e che con suo padre ha un rapporto "particolare". Successivamente arrivano anche i genitori di Elliot e di Turk: il padre di Elliot è il primario di un ospedale, ed è per questo che quando il Dr. Kelso lo viene a sapere, si creeranno delle ostilità, che si ripercuoteranno su Elliot: e nonostante egli la punti come obiettivo per farla sbagliare su domande riguardanti il campo medico, lei risponde sempre correttamente, rendendo fiero suo padre. Successivamente si chiederà se è diventata medico per sua scelta o per volere dei suoi genitori, ma arriverà la conferma della prima ipotesi, quando un paziente le vomiterà addosso e, nonostante l'accaduto, lei continua ad avere sorriso.

J.D. ha capito che mentre Cox parla con lui nei corridoi può tranquillamente fare altre cose per qualche secondo perché lui non se ne accorge; Carla sostituisce un infermiere di chirurgia così può passare più tempo con Turk. Quest'ultimo non è molto felice, tra l'altro lo imbarazza mentre lavora così le trova qualcos'altro da fare, lei ci rimane male: in seguito Turk si rende conto che quando fece l'operazione con lei, è stato bravo, così si precipita da lei per chiederle di tornare a lavorare con lui, anche se gli scappa la parola "irritante" mentre fa un esempio che riguarda lei, quest'ultima capisce e se la prende. Tuttavia torna a lavorare con lui, ma la cosa sembra non finire qui. Le cose tra Elliott e Sean non vanno bene perché quest'ultimo capisce che tra lei e J.D. c'è un legame che tra lui ed Elliott non c'è, in più le dice che deve partire, quindi pensano di lasciarsi. Nel frattempo l'inserviente e l'amico "Palla di lardo" si arrovellano il cervello tutto il giorno per risolvere un indovinello di J.D., alla fine vanno da lui con la soluzione ma è sbagliata, scoprono che la soluzione è idiota tanto quanto l'indovinello, all'inserviente questa cosa non va giù, così si vendica distruggendo la bici di J.D. facendogli un indovinello molto simile. Nel frattempo Cox e la moglie assumono una baby sitter e Cox viene promosso "direttore sanitario" grazie alla moglie; nel frattempo J.D. Scopre che Elliott è Sean si stanno lasciando, lei però corre da lui fuori dall'autobus per dirgli che una relazione a distanza può funzionare, ma lui se ne va. Una sera J.D. Vede Elliott dalla finestra che piange, entra in casa sua con dei fiori per dirle che è ancora innamorato di lei, però si scopre che Sean non è partito, è lì con lei e lei stava piangendo dalla gioia perché il ragazzo ha accettato di stare insieme a distanza. J.D. Imbarazzato lascia i fiori e se ne va.

È l'ultimo giorno di J.D. al Sacro Cuore.