רד חוזה שרוצח בשם הפרילנסר יגרום לקטסטרופה נוראית. הוא עובד עם ליז בניסיון להגן על המטרה הבאה של הרוצח, ורסלר וסוכנת סי-איי-איי עוקבים אחר הצמד מרחוק.

רד וליז רודפים אחר מרגל סיני בכיר, אשר לפי רד זומם לפצח תמסורת מסווגת של ה-סי-איי-איי. בינתיים, ליז מעבירה את הפוקוס אל בעלה טום.

ה-אף-בי-איי צד אחר פושע חמקמק המתכוון להעביר חבילה השווה מיליונים למרגל איראני. ליז מסתבכת בפרשת חטיפה, בעוד רסלר מתחיל להבין עד כמה ליז חשובה לצוות.

טום מתעמת עם ליז לגבי הקופסה, וטוען לחפותו. רד מודיע ל-אף-בי-איי על השם הבא ברשימה - טרוריסטית מסוכנת ויפהפה בשם ג'ינה זנטקוס.

אדם מסתורי מבצע התקפות כימיות קטלניות במקומות ציבוריים, וליז נאלצת להסתייע ברד כדי לאתר אותו.

רד חושף שם חדש מהרשימה שלו, וליז עולה על מזימה מפורטת להפיל את המערכת הכלכלית של ארה"ב. בינתיים, טום תומך בליז כאשר מישהו מהמשפחה שלה נהיה חולה.

רסלר מנסה להגן על רד מניסיון התנקשות אפשרי. האדם הבא ברשימה, אנסלו גריק, חודר לאתר ה-אף-בי-איי ומנסה ללכוד את רד. ליז נתקעת במעלית ומנסה להבין מה קורה.

אנסלו גריק מצליח להשיג את מבוקשו ולוכד את רד, שמנסה לנהל איתו משא ומתן. ליזי ממשיכה לחפש אחריו, גם אחרי שניתנה הפקודה לבטל את המבצע.

הצוות נמצא תחת חקירה בעוד יחידת חקירות פנים מנסה למצוא את החפרפרת. רד נעלם ומחליט לערוך חקירה משלו על מנת לאתר את הבוגד. בינתיים, ליז נאלצת להתמודד עם רוצח סדרתי מעברה.

עונה חמישית לדרמת הפשע. בעקבות האירועים שהתרחשו בעונה הרביעית, רד שבור לחלוטין ומתחיל לבנות מחדש את אימפריית הפשע שלו. ליז מוצאת את עצמה קרועה בין תפקידה כסוכנת אף-בי-איי ובין הפיתוי לפעול בהתאם לאינסטינקטים הפלילים שלה.

רדינגטון והצוות יוצאים בעקבות גרייסון בלייז, גנב יצירות אמנות יקרות, היות ולטענת רדינגטון הוא יוכל לעזור לו לשקם מחדש את האימפריה שלו. טום פונה למכר ותיק כדי שיעזור לו לזהות את השלד שבמזוודה.

רדינגטון מגייס את טום שיעזור לו בפעולה שתשקם את האימפריה שלו, ובמקביל הסוכנים חוקרים סדרה של מקרי ירי של שוטרים חשודים.

ליז וכוח המשימה רודפים אחרי פושע חמקמק שהורס את אוצרותיו היקרים של כדור הארץ. רד, שסובל ממחסור במזומנים, שוקל הזדמנות עסקית חדשה.