Supergirl y Clark unen sus fuerzas ante una nueva amenaza que ha surgido en National City. Por otro lado, Alex se siente marginada mientras la familia de Kara se encuentra en la ciudad.

Cadmus ataca a National City con un villano con poderes de kriptonita y termina hiriendo seriamente a Supergirl. Y Kara conoce a su nuevo jefe, Snapper Carr.

Lynda Carter de la Mujer Maravilla, llega a National City como la Presidente Olivia Marsdin, a quien Supergirl y el DEO deben proteger de una amenaza extraterrestre.

Mientras investigan el asesinato de un alienígena, Kara y Alex se topan con un club de peleas entre extraterrestres, dirigido por Roulette. Al mismo tiempo, Hank trata de conocer mejor a M'Gann y Supergirl empieza a entrenar a Mon-El.

Supergirl combate a una banda de criminales que posee tecnología alienígena. El equipo descubre que Cadmus está usando a los criminales en una misión secreta. Además, Mon-El comienza a trabajar en CatCo.

Un alienígena absorbe los poderes de Supergirl y el Guardián interviene en su ayuda. Mientras tanto, Mon-El se plantea cambiar de carrera, y Alex trata de adaptarse a su nueva realidad.

Mientras Guardian intenta limpiar su nombre después de haber sido acusado de un asesinato que ha cometido otro vigilante, Supergirl se dirige a una misión en solitario para rescatar a Mon-El, que ha sido capturado por CADMUS. Mientras pelea para liberar a Mon-El, Supergirl se enfrenta cara a cara con Cyborg Superman.

Eliza llega a la ciudad para celebrar Acción de Gracias con sus hijas. Alex decide que es el momento de salir del armario frente a su madre; Kara se sorprende cuando Eliza insinúa que Mon-El tiene sentimientos por ella, y Winn y James consideran contarle la verdad a Kara sobre Guardián. Mientras tanto, CADMUS desata un virus que mata instantaneamente a cualquier extraterrestre que haya cerca así que Kara va en busca de una inesperada aliada, Lena Luthor. El épico crossover de superhéroes empieza esta misma noche cuando Barry Allen y Cisco Ramon llegan en busca de la ayuda de Kara para parar una invasión extraterrestre en su Tierra.

El crossover continúa en The Flash S03E08 ¡Invasión! (II), Arrow S05E08 ¡Invasión! (III) y DC's Legends of Tomorrow S02E07 ¡Invasión! (IV).

Kara se conmueve por la historia de una mujer desaparecida llamada Izzy y decide investigar pese a la orden de Snapper Carr’s de dejarlo estar. Kara se lleva a Mon-El con ella hasta el último lugar donde Izzy fue vista y el par se encuentra pasando a través de un portal hasta otro planeta, la Luna del Esclavo, donde los oprimidos son vendidos como esclavos. La líder de ese anillo de tráfico es nada más y nada menos que Roulette. Para empeorar las cosas, la Luna del Esclavo tiene un solo rojo, lo que significa que los poderes de Kara y Mon-El desaparecen y se quedan varados en el planeta sin forma de regresar a casa. Mientras tanto, de vuelta en la Tierra, Alex se culpa a sí misma por la desaparición de Kara, temiendo haberse centrado demasiado en su relación con Maggie y demasiado complaciente en lo de cuidar de su hermana.

Después de que Livewire aparentemente escape de prisión, Supergirl intenta volver a capturarla. Después de entrenar a Mon-El, Supergirl se lo lleva cuando ve a Livewire atacando el Departamento de policía de National City pero las cosas se salen de control cuando Mon-El pone a Supergirl por delante de los ciudadanos de National City. Mientras tanto, James decide sincerarse con Kara y M’Gann, tiene un ataque psíquico y colapsa entrando en coma.

Armek, un Marciano Blanco, aterriza en National City con la intención de llevarse de vuelta a M’gann a Marte para castigarla por traidora. Hank y Supergirl llegan a la conclusión de que la mejor forma de mantener a salvo a M’Gann es llevarla al DEO. Sin embargo, cuando se revela que Armek cambió de forma a M’gann y ahora está suelto en el edificio, el equipo se da cuenta de que podría haberse disfrazado como cualquiera de ellos.

Después de que Metallo escape de prisión y libere a Lillian Luthor, la policía culpa a Lena por su huida y la arresta. Pese a las abrumadoras evidencias, Kara rechaza creer que su amiga es culpable y pelea para limpiar el nombre de Lena. Algunos flashbacks revelan cómo Lena llegó a ser una Luthor. Mientras tanto, Alex y Maggie celebran su primer día de San Valentín juntas.

Cuando Mr. Mxyzptlk, un ente mágico, aparece en la Tierra y declara su amor por Kara, ella intenta deshacerse de él rápidamente, pensando que es inofensivo. Sin embargo, él decide que es un desafío y empieza a crear el caos en National City. Mon-El ha visto seres como Mr. Mxyzptlk en Daxam y sabe cómo de peligrosos pueden ser. Él y Kara discuten sobre cómo deshacerse de Mr. Mxyzptlk, tensando aún más su relación. Mientras tanto, Alex y Maggie celebran su primer Día de San Valentín juntas.

Cuando Jeremiah Danvers es rescatado de Cadmus, Alex y Kara están emocionadas por tener a su padre de vuelta. Los Danvers celebran una cena familiar para celebrarlo pero las cosas salen mal cuando un sospechoso Mon-El empieza a preguntar a Jeremiah por su repentino regreso.

Mientras Alex busca a Jeremiah y Kara investiga una serie de secuestros de extraterrestres, las hermanas se dan cuenta de que deben romper las reglas para frustrar un nuevo plan de Cadmus. Con la intención de conseguir que Snapper Carr publique una historia que ayudaría a detener a Cadmus, Kara acepta preparar una entrevista entre Snapper y Supergirl.

Una nueva villana llega a National City, poniendo a Supergirl en alerta máxima. Mientras tanto, la novia de Winn, Lyra, mete a Winn en líos con la ley. Maggie intenta ayudar pero viejas lealtades se ponen en su camino. Music Meister ataca a Supergirl.

El crossover continúa en The Flash S03E17 Dúo (II).

Una recompensa enorme se pone a la cabeza de Supergirl y extraterrestres de muy lejos atacan National City con la intención de acabar con la mujer de acero. Alex y Maggie se encuentran con la ex-novia de Maggie, Emily, que está en la ciudad para una semana. Hank recibe una interesante orden de la Presidenta Marsdin.

El exnovio de Lena, Jack Spheer, llega a National City para revelar su gran descubrimiento en nanotecnología, que tiene el potencial de erradicar todas las enfermedades. Lena le pide a Kara que asista a la conferencia de Jack con su apoyo. Cuando Kara ve a Snapper asistiendo, se inspira para regresar a sus habilidades de reportera y le pregunta a Jack sobre su descubrimiento, que acaba llevándola a una mayor investigación que pone a todo el mundo en peligro.

Alex es secuestrada y el secuestrador amenaza con matarla a menos que Supergirl libere a un importante criminal de prisión. Supergirl y Maggie siempre han tenido diferentes formas de tratar con los criminales pero esta vez deben trabajar juntas para salvar a Alex. Mientras tanto, Rhea tiene una interesante propuesta para Lena.

Cuando un alienígena ataca National City, Supergirl y el DEO descubren que el alienígena es un Phorian, una raza generalmente pacífica con poderes telekinéticos. Guardian consigue una pista de la dirección del Phorian pero en vez de encontrarse con el culpable se encuentra con un niño asustado llamado Marcus. Marcus solo confía en James así que depende de Guardian detener los ataques en la ciudad. El plan de Rhea escala.

Supergirl lidia con si debe obedecer o no las órdenes de la Presidenta sobre las últimas acciones de Rhea. Mientras tanto, Cat Grant regresa a National City.

Supergirl desafía a Rhea peleando para salvar National City. Mientras tanto, Superman regresa y Cat Grant ofrece a Supergirl algún consejo sabio.

Kara afronta una nueva amenaza mientras lidia con el recuerdo de Mon-El. Por su parte, Alex le confiesa un secreto a Maggie. Mientras, Lena hace algo arriesgado.

Un ladrón, que tiene poderes psíquicos, ataca Ciudad Nacional e inmoviliza a sus víctimas recurriendo a sus peores miedos; James y Lena se encuentran en un callejón sin salida.

Eliza le brinda a Alex y a Maggie una despedida de solteros; Maggie se acerca su alejado padre; Supergirl se une a J'onn para una misión personal.

Kara investiga un nuevo grupo que tiene una misteriosa conexión con Supergirl; Samantha siente que está defraudando a Ruby; J' onn confiesa un viejo secreto.

Morgan Edge culpa a la bomba de Lena cuando varios niños enferman; Kara trabaja junto a Samantha para limpiar el nombre de Lena; Alex y Maggie toman una decisión sobre su relación.

Kara y Alex regresan a Midvale por un pequeño descanso; Kara rememora un doloroso recuerdo de su niñez que llevó a las hermanas Danver a volverse cerradas.

Cuando Winn y el equipo descubren que una nave alienígena se ha estrellado bajo el agua en National City, llaman a Kara/Supergirl para investigar. Mientras tanto, Hank intenta crear un vínculo con su padre, Myr’nn.

La boda de Barry e Iris reúne a la banda, pero las cosas se complican cuando villanos de la Tierra-X atacan la ceremonia.

El crossover continúa en Arrow S06E08 Crisis en Tierra-X (II), The Flash S04E08 Crisis en Tierra-X (III) y DC's Legends of Tomorrow S03E08 Crisis en Tierra-X (IV).

Supergirl investiga un misterioso símbolo que aparece en Central City encontrando su origen en una antigua profecía y la marca de la Asesina de Mundos, Reign. Mientras tanto la tensión entre Lena y Morgan Edge sigue creciendo.

Esforzándose por recuperarse de las heridas infligidas por Reign, permanece en un estado similar al coma. Mon-El recluta a uno de los miembros de la legión, Brainiac-5, para intentar devolverle la consciencia.

Reign continúa sembrando el terror en la ciudad. Supergirl se une a Saturn Girl y juntas reclutan a Livewire y Psi, antiguos enemigos de Supergirl, para ir a Fort Rozz y rescatar a un prisionero.

Morgan Edge acusa a Lena de intentar asesinarle y jura que acabará con ella. Lena teme que el odio que siente por Morgan acabe llevándola al lado oscuro de Luthor, pero Kara se ofrece a ayudar a su amiga.

El DEO captura a Purity, una Asesina de Mundos. Supergirl y Alex utilizan diferentes métodos para interrogarla con la esperanza de descubrir cómo derrotar a Reign. Purity consigue escaparse y ataca el metro de la ciudad.

Cuando el padre de Winn muere, su madre reaparece e intenta retomar el contacto con él y explicarle por qué lo abandonó. Tras una infancia difícil Winn está demasiado resentido para perdonarla, pero se verá obligado a trabajar con ella.

Myr'nn causa perturbaciones psíquicas en el DEO involuntariamente y Supergirl debe trabajar con J'onn para resolver la situación. Mon-El le enseña a Kara técnicas de lucha que ha aprendido en el futuro para enfrentarse a las Wordkillers.

Supergirl e Imra tienen diferentes planes para detener a la tercera Worldkiller, Pestilence. Sin embargo, cuando tanto Alex como Winn son seriamente heridos por Pestilence, Supergirl e Imra tendrán que formar equipo para poner fin a esta destrucción.

Aún tambaleándose después de conocer el secreto de Lena, Supergirl le pide a Guardián un favor que podría alterar su relación con Lena para siempre. Mientras tanto, con las tres Worldkillers unidas, Supergirl y el equipo se preparan para una batalla épica.

Cuando Reign empieza a perseguir a Ruby, Supergirl y Alex trabajan juntos para mantenerla a salvo. Supergirl y J’onn buscan a la madre de Sam para que les aconseje sobre cómo detener a Reign pero descubren algunas noticias impactantes.

Cuando Tanya, una discípula de Coville, escapa de lo que queda de su culto, le da a Kara y James un diario que podría ser la clave para salvar a Sam. Alguien conoce la identidad de Guardian y amenaza con exponer a James si no hace lo que le piden. James considera lo que significa ser un vigilante negro sin máscara en Estados Unidos.

Supergirl se sorprende al descubrir que una parte de Krypton sobrevivió. Mientras tanto, Alex es atacada mientras está fuera con Ruby, y Lena considera cuán lejos irá para mantener contenida a Reign.

J'onn descubre que unas armas de calibre especial del DEO han llegado a las calles de National City. Kara toma una gran decisión.

Supergirl descubre el verdadero alcance del nefasto plan de Selena para la Tierra. Mientras J'onn se prepara para despedirse de su padre, Supergirl, Mon-El y Alura deben trazar un plan para detener a Selena antes de que llegue a la Tierra.

Supergirl y el equipo se enfrentan a Serena en una batalla épica por la Tierra.