Lex Luthor wird aufgrund einer schweren Krankheit aus dem Gefängnis entlassen und seine Schwester Lena nimmt die Suche nach einem Heilmittel auf. Kara und J’onn sind weiterhin auf der Spur von Manchester, der aber durch ein marsianisches Relikt bei J’onn traumatische Erinnerungen wieder an die Oberfläche zerrt. Supergirl muss verhindern, dass Manchester nach einem Stromausfall die Stadt überflutet.

Vor vier Monaten erfuhr Lex Luthor von einem Supergirl-Klon, der durch Schwarzes Kryptonit geschaffen wurde. Während russische Agenten den Klon trainieren, unterrichtet Lex sie in der Geschichte der Menschheit, damit sie ein zunächst unauffälliges Leben führen kann. Eine Immunität gegen Kryptonit-Gas, soll der Supergirl-Kopie, die Lex „Red Daughter“ tauft, zusätzliche Kraft verleihen.

Lex Luthor stellt sich selbst als Held dar, der die kommende Invasion aufgehalten hat. J’onn und Nia werden nach Shelley Island geschickt, wo versklavte Aliens die Zerstörung von Argo vorbereiten, wo Lex Superman vermutet. Kara gelingt es ihre Beweise gegen Lex von Brainy zurück zu erhatlen und stellt ihren Erzfeind öffentlich bloß. Es kommt schließlich zum alles entscheidenden Zweikampf zwischen Kara und Lex.

Andrea soll Rogers alias Rip Roar außer Gefecht setzen, doch zunächst scheitert das Vorhaben. Sie bittet schließlich Lena um Hilfe, obwohl ihre Freundschaft schon bessere Tage gesehen hat. Supergirl entdeckt die Verbindung zwischen Rip Roar und Leviathan.

Alex und Brainy können Kara aus der Festung befreien. Alex versucht Kara davon zu überzeugen, dass Lena nichts mehr retten kann, doch Kara will dies nicht wahrhaben. Tatsächlich arbeitet Lena mit Hochdruck an ihrem Plan, die gesamte Welt ihrer geistigen Kontrolle zu unterwerfen. Malefic entschließt sich auf den Mars zurückzukehren. J’onn erfährt von Monitor, warum sie seinen Bruder auf die Erde gebracht hat.

Nach der Krise muss sich Kara erst einmal an ihr neues Leben auf Earth-1 gewöhnen. Sie stellt fest, dass sie für Lex arbeitet, der nun der Gründer der D.E.O. zu sein scheint. Vier verschiedene Brainiacs-5 tauchen plötzlich auf der Erde auf, können sich aber nicht erinnern, was mit ihnen geschehen ist. Einer von ihnen versucht seine eigene Erde zu retten, die in einer Flasche gefangen ist. Kara, Nia und Brainy erkennen den Ausmaß seines Plans und versuchen ihn zu stoppen. Gamemnae besucht Andrea und gibt sich als Aufsichtsratsmitglied Gemma Cooper aus.

Mit Brainys Hilfe gelingt es Lex einen Doppelgänger von Winn Schott zu befreien, der daraufhin eine Spielwarenmesse angreift. Später besuchen Kara, Alex, Nia, Brainy und der aus der Zukunft zurückgekehrte Winn „The Tower“, eine neue Einsatzzentrale, die von J’onn entwickelt wurde. Nia versucht dort mit ihren Fähigkeiten den Doppelgänger ausfindig zu machen, doch stattdessen hat sie eine verwirrende Vision.

Die D.E.O. stellt fest, dass der böse Toyman sein Bewusstsein in ihre Computer transferiert hat, um das Internet als Waffe zu nutzen. Alex setzt die D.E.O. daraufhin unter Quarantäne, während Supergirl und Winn feststellen, dass auch das Bewusstsein des guten Toymans im Server erhalten geblieben ist und nun den Doppelgänger besiegen will.

Lex erfährt von Brainy, dass die Mitglieder von Leviathan aus dem gleichen Sonnensystem stammen, in dem auch Krypton beheimatet ist. Könnte es also auch für sie eine Art Kryptonit geben, um sie in Schach zu halten? Supergirl verhindert einen Mordanschlag auf Andrea. Danach wird sie von Lex als ihr Bodyguard angeheuert. Lena testet ihr Programm mit den Insassen von Strykers Island und beobachtet das Entstehen von Rachegelüsten bei ihnen.

Lex bemerkt die Veränderungen, die durch die Krise entstanden sind. Zugleich beeinflusst er Lena, bis diese glaubt, dass Supergirl hinter Myriad steckt. Als Lena die Festung der Einsamkeit verlässt, hetzt Morae einen Sun-Eater auf ihre Fersen.

Supergirl nimmt den Kampf gegen Rama Kahn und Leviathan auf. Lex und Lena sind dazu gezwungen, zusammen zu arbeiten, als sie sich in der Mitte eines Gefängnisaufstandes wiederfinden. Lex unterstützt Leviathan beim Kampf gegen Supergirl. Alex und Kara treffen sich mit Pete Andrews, um mehr über Leviathan zu erfahren.

Kara realisiert, dass sie auf die Zusammenarbeit mit Lena angewiesen ist, wenn sie Lex und Leviathan aufhalten will. Nia leidet unter ihren Träumen und fragt sich, was sie zu bedeuten haben. Brainy erkennt, dass es nur eine Möglichkeit gibt, um Lex aufzuhalten.

Als Braniac dem Tod nahe ist, nachdem er versucht hat, Lex Luthor zu stoppen, sind Supergirl und das Team zu Stelle, um ihn zu retten, wobei sie in einen epischen Kampf mit Gamenmae verwickelt werden. Nachdem sie Leviathan besiegt hat, wendet Supergirl ihre Aufmerksamkeit Lex zu, der die Obsidian-Plattform dazu benutzt hat, die halbe Welt einer Gehirnwäsche zu unterziehen, um ihn zu lieben und ihm um jeden Preis zu folgen, egal was für schreckliche Dinge er tut. Da Lena weiß, wie gefährlich dies ihren Bruder macht, bittet sie das gesamte Team um Hilfe, aber Supergirl erkennt, dass der einzige Weg, Lex wirklich zu stoppen, darin besteht, sich selbst zu opfern.

Lena muss herausfinden, wie weit sie gehen würde um ihren Bruder Lex aufzuhalten. Supergirl und das Team müssen sich einer unbekannten Herausforderung stellen, was Alex an ihre Grenze bringt.

J’onn und M’gann finden den geschwächten Silas in dessen Wohnung. Er berichtet von einem Phantom, das ihn attackiert hat und anschließend verschwunden ist. Das Wesen fällt weitere Menschen an und sorgt dafür, dass sie ihre Seelen verlieren. Das Team muss sich beeilen, um Kara aus der Phantomzone zu holen und das freigelassene Phantom wieder einzusperren.

Karas Doppelleben beginnt sich langsam aufzulösen und sie kann ihre Arbeit als Journalistin und Superheldin nicht immer unter einen Hut bringen. Ninas Suche nach dem Totem führt zu einer Auseinandersetzung mit ihrer Schwester.

Supergirl und das Team treten gleichzeitig gegen ihre beiden größten Feinde an, und die emotionalen Folgen sind groß. Währenddessen hat Alex Pläne für die perfekte Werbung für Kelly, aber die Arbeit steht ihm ständig im Weg.

Supergirl ist entschlossen, alle vor Lex und Nyxly zu schützen, also verdoppelt sie ihre Patrouille. Alex ist hin- und hergerissen zwischen Pflicht und endlich Zeit, sich an seiner neuen Familie zu erfreuen. Brainy erhält herzzerreißende Neuigkeiten.

Supergirl und ihr Gefolge müssen zu drastischen Maßnahmen greifen, als einer ihrer Liebsten das Opfer einer Entführung wird, für die Nyxly und Lex verantwortlich sind. Eine unverhoffte Verstärkung tritt dem Team bei, um zu helfen.

Kara möchte Lex und Nyxly endgültig aufhalten und erhält dabei Unterstützung von alten Bekannten.