Supergirl y Clark unen sus fuerzas ante una nueva amenaza que ha surgido en National City. Por otro lado, Alex se siente marginada mientras la familia de Kara se encuentra en la ciudad.

Cadmus ataca a National City con un villano con poderes de kriptonita y termina hiriendo seriamente a Supergirl. Y Kara conoce a su nuevo jefe, Snapper Carr.

Supergirl combate a una banda de criminales que posee tecnología alienígena. El equipo descubre que Cadmus está usando a los criminales en una misión secreta. Además, Mon-El comienza a trabajar en CatCo.

Un alienígena absorbe los poderes de Supergirl y el Guardián interviene en su ayuda. Mientras tanto, Mon-El se plantea cambiar de carrera, y Alex trata de adaptarse a su nueva realidad.

Mientras Guardian intenta limpiar su nombre después de haber sido acusado de un asesinato que ha cometido otro vigilante, Supergirl se dirige a una misión en solitario para rescatar a Mon-El, que ha sido capturado por CADMUS. Mientras pelea para liberar a Mon-El, Supergirl se enfrenta cara a cara con Cyborg Superman.

Eliza llega a la ciudad para celebrar Acción de Gracias con sus hijas. Alex decide que es el momento de salir del armario frente a su madre; Kara se sorprende cuando Eliza insinúa que Mon-El tiene sentimientos por ella, y Winn y James consideran contarle la verdad a Kara sobre Guardián. Mientras tanto, CADMUS desata un virus que mata instantaneamente a cualquier extraterrestre que haya cerca así que Kara va en busca de una inesperada aliada, Lena Luthor. El épico crossover de superhéroes empieza esta misma noche cuando Barry Allen y Cisco Ramon llegan en busca de la ayuda de Kara para parar una invasión extraterrestre en su Tierra.

El crossover continúa en The Flash S03E08 ¡Invasión! (II), Arrow S05E08 ¡Invasión! (III) y DC's Legends of Tomorrow S02E07 ¡Invasión! (IV).

Después de que Metallo escape de prisión y libere a Lillian Luthor, la policía culpa a Lena por su huida y la arresta. Pese a las abrumadoras evidencias, Kara rechaza creer que su amiga es culpable y pelea para limpiar el nombre de Lena. Algunos flashbacks revelan cómo Lena llegó a ser una Luthor. Mientras tanto, Alex y Maggie celebran su primer día de San Valentín juntas.

Cuando Jeremiah Danvers es rescatado de Cadmus, Alex y Kara están emocionadas por tener a su padre de vuelta. Los Danvers celebran una cena familiar para celebrarlo pero las cosas salen mal cuando un sospechoso Mon-El empieza a preguntar a Jeremiah por su repentino regreso.

Mientras Alex busca a Jeremiah y Kara investiga una serie de secuestros de extraterrestres, las hermanas se dan cuenta de que deben romper las reglas para frustrar un nuevo plan de Cadmus. Con la intención de conseguir que Snapper Carr publique una historia que ayudaría a detener a Cadmus, Kara acepta preparar una entrevista entre Snapper y Supergirl.

Supergirl lidia con si debe obedecer o no las órdenes de la Presidenta sobre las últimas acciones de Rhea. Mientras tanto, Cat Grant regresa a National City.

Supergirl desafía a Rhea peleando para salvar National City. Mientras tanto, Superman regresa y Cat Grant ofrece a Supergirl algún consejo sabio.

Morgan Edge acusa a Lena de intentar asesinarle y jura que acabará con ella. Lena teme que el odio que siente por Morgan acabe llevándola al lado oscuro de Luthor, pero Kara se ofrece a ayudar a su amiga.

Kara le da la bienvenida a CatCo a una nueva reportera llamada Nia Nal. James y Lena discuten sobre la inminente acusación por actuar como vigilante. Alex y Brainy no son capaces de sincronizarse en el DEO.

Supergirl debe lidiar con las consecuencias destructivas de los injustos planes de Lex. Sorprendida por lo que Lex ha creado, Supergirl enfrenta su mayor desafío hasta el momento.

Kara se enfrenta cara a cara con Hija Roja y luchan en un combate épico. Decidida a descubrir el modo de extraer Harun-El, Lena busca ayuda de una persona inesperada: Lillian Luthor.

Lex Luthor llega a Washington y cita a Lena y Lillian Luthor en la Casa Blanca. Supergirl se da cuenta de que aún hay un modo de detener a Lex y utiliza el poder de la prensa para hacerlo.

Las subsecuentes complicaciones de la Crisis dejan a Supergirl frente a a una caótica amenaza.

Mxyzptlk regresa con una propuesta para Kara. ¿Qué pasaría si pudiese volver atrás en el tiempo y contarle a Lena su secreto antes de que Lex lo hiciese, y así hacer que las cosas fuesen diferentes?. Repasando momentos clave de la serie, Kara debe decidir si quiere cambiar la historia para volver a ser amiga de Lena.

Lex procede a trazar un intrincado plan para acercar a Lena a él, vencer el último ataque de Leviathan y enfrentar a Supergirl y al equipo contra Leviathan. También se revela cómo Lex llegó al poder después de Crisis on Infinite Earths.

Supergirl se da cuenta de que debe trabajar con Lena para detener a Lex y Leviathan; Nia lucha con lo que sus sueños intentan decirle; Brainy se da cuenta de que solo hay una forma de detener a Lex.

Mientras Brainiac yace cerca de la muerte después de intentar detener a Lex, Supergirl y el equipo se disparan para salvarlo, participando en una batalla épica con Gamemnae. Después de vencer a Leviathan, Supergirl dirige su atención a Lex, quien ha usado la plataforma Obsidian para lavarle el cerebro a medio mundo para amarlo y seguirlo a toda costa, sin importar las cosas horribles que haga. Sabiendo lo peligroso que esto hace a su hermano, Lena recluta a todo el equipo (Alex, J’onn, Dreamer, Kelly y Brainiac) para ayudar, pero Supergirl se da cuenta de que la única forma de detener realmente a Lex es sacrificarse.

A medida que las apuestas con Lex aumentan más que nunca, Lena debe decidir hasta dónde está dispuesta a llegar para detener a su hermano. Mientras tanto, Supergirl y el equipo se enfrentan a un desafío diferente a todo lo que hayan enfrentado antes y lleva a Alex a su punto de ruptura.

Supergirl y las súper amigas toman medidas drásticas después de que Nyxly y Lex secuestraran a un ser querido. Un aliado poco probable interviene para ayudar al equipo.

Supergirl se une a caras conocidas del pasado para ayudarle a detener a Lex y Nyxly para siempre. Mientras tanto, Alex y Kelly se preparan para caminar por el pasillo.