L'ex agente dell'MI6 Russ Taylor recluta gli ex membri della Fenice Mac, Riley, Bozer, Matty e Desi per dare la caccia a un'arma biologica che dovrebbe essere usata da una misteriosa organizzazione per un attacco devastante a una grande città degli Stati Uniti. Al termine della missione la squadra si riunisce alla fondazione Fenice che riprende la sua attività di un tempo.

Il generale del Dipartimento della Difesa John Acosta recluta MacGyver per rubare un progetto altamente classificato da un laboratorio militare al fine di trovare difetti nella sua sicurezza. Ma quando viene scoperto che il generale sta pianificando un attacco usando l'arma, la Fenice deve fermare Acosta prima che l'arma venga caricata.

MacGyver e il team salgono a bordo di un aereo a metà volo quando il pilota ha un attacco di cuore e scoprono che l'emergenza medica era intenzionale.

Mentre MacGyver lavora rapidamente per salvare i sopravvissuti da un edificio crollato in Germania, scopre una nuova minaccia per la sicurezza: una bomba inesplosa di 1.000 libbre della seconda guerra mondiale nascosta sotto le macerie.

Nel tentativo di trovare i membri principali della Codex e tagliare i fondi per le partite truccate, Desi si reca a Milano e si infiltra sotto copertura in una squadra di calcio femminile per trovare la giocatrice corrotta che lavora con l'organizzazione ombra. Dopo la morte della giocatrice, farà in modo di prendere il suo posto nel giro di corruzione, anche se questo potrebbe costarle la vita.

Quando il primo amore di Russ, Emilia viene rapita dagli stessi ribelli con cui ha combattuto durante i suoi giorni di contractor militare privato, lui porta la squadra della Fenice in una città piccola e povera per salvarla e liberare la città dai ribelli per sempre.

Un doppio appuntamento precipita nel caos quando Mac e Desi assistono a un omicidio nel retro del ristorante, e mentre lavorano per trovare l'assassino, Riley cerca di mantenere il segreto sul "lavoro quotidiano" di lei e dei suoi amici col suo nuovo fidanzato, Aubrey.

Dopo che Oversight non viene per poco ucciso in un attentato, lui recluta Mac per aiutarlo a trovare il sospetto attentatore, Mason. Tuttavia, quando Mason rivela di non aver piazzato la bomba, i tre si uniscono per rintracciare la Codex, l'organizzazione ombra di cui fa parte Gwendolyn Hayes, cognata di James MacGyver e zia di Mac.

Mentre gli amici di Mac lo circondano durante il suo periodo di lutto, la rete elettrica di Los Angeles viene presa in ostaggio da un attacco hacker che ha provocato un blackout in tutta la città e il team scopre che il codice utilizzato è stato scritto da Riley anni fa.

Quando Mac viene messo in uno stato di sogno per aiutarlo a ricordare le prove chiave trovate nel laboratorio segreto di Nikola Tesla che potrebbero fermare il piano mortale della Codex , incontra Nikola Tesla, Alexander Graham Bell, Thomas Edison e sua madre.

Mac viene collocato in una falsa cella di prigione con uno dei migliori agenti del Codex, Il Mercante , al fine di ottenere la sua fiducia e ottenere informazioni sulla loro prossima mossa.

La squadra della Fenice cambia per sempre quando la zia di MacGyver, Gwen, gli mette in testa l'importanza della famiglia e dei legami e convince Mac e Riley a unirsi alla Codex. Inoltre, Matty e Russ riportano le loro preoccupazioni sulla Codex alla Casa Bianca.

Mentre Mac e Riley sono sotto copertura nella Codex, sperando di fermare l'organizzazione dall'interno, la loro missione viene interrotta quando Russ, Desi e il team della Fenice si muovono per impedire alla Codex di far esplodere un'arma di distruzione di massa, con Mac e Riley presi nel mirino. Inoltre, il team scopre il vero motivo per cui Russ ha acquistato la Fenice.

Mac e il team si infiltrano in un hotel affascinante utilizzato come nascondiglio internazionale per i criminali per trovare una donna con informazioni vitali sulla Codex. Tuttavia, il loro obiettivo ha una nuova identità segreta, incluso un volto completamente nuovo.

Quando l'ex protetto di Taylor viene ucciso mentre impedisce a un'arma biologica di cadere nelle mani sbagliate, Mac e il team devono trovare l'arma in modo che Desi possa portarne a termine il furto prima che venga venduta all'asta a una cellula terroristica.

Quando Russ viene rapito, Mac e la squadra devono far evadere di prigione uno psicopatico precedentemente omicida, ora pacifista, per farsi aiutare a trovarlo. Inoltre, mentre sono in fuga, Mac e Desi sono costretti ad affrontare i loro problemi di relazione.

L'incontro di Mac con i genitori di Desi va di traverso quando il fratello di quest'ultima si trova nei guai e ha un disperato bisogno del loro aiuto. Inoltre, Russ e Matty devono chiedere aiuto a una vecchia nemesi quando il loro nuovo candidato al reclutamento è vittima di un tentativo di rapimento.

Il corpo di Jack Dalton viene riportato negli Stati Uniti dopo che è stato ucciso a Zagabria mentre inseguiva il terrorista internazionale Tiberius Kovac.

Durante il primo lockdown dovuto al COVID-19, Mac, Bozer e Riley, mentre sono in quarantena insieme, cercano di fermare un crimine in corso a casa del loro vicino. Inoltre, l'avventura romantica di Russ assume una svolta più lunga e complicata quando vengono messi insieme in quarantena.

Il trattamento sperimentale segreto del cancro che Mac sta sviluppando con un'amica viene scoperto quando i colpevoli saccheggiano il loro laboratorio, rapiscono Frankie e pianificano di utilizzare la ricerca per creare un nuovo potente agente nervino.

Mac e il team si precipitano ad aiutare quando l'ex mentore di Matty, Ian Cain e il suo staff dell'ambasciata si ammalano di una malattia mortale e misteriosa. Inoltre, Taylor e Bozer lavorano con Jerry Ortega per infiltrarsi in una cella del Codex.

Quando Mac e il team non sono in grado di impedire che le informazioni del Dipartimento della Difesa cadano nelle mani della Codex, Mac deve scalare un dirupo verticale usando soltanto l'equipaggiamento che può mettere insieme da solo per impedire la trasmissione delle informazioni.

Durante una missione per dare la caccia a un leader della Codex, Mac e il team scoprono che Murdoc ha violato le loro comunicazioni e le ha registrate per mesi. Ora, Mac e il team devono fermare Murdoc, che sta lavorando con Andrews, mentre complottano per uccidere migliaia di persone e rivelare i segreti di ogni membro della Fenice.

Quando il leader di un gruppo di combattenti per la libertà nella Repubblica Serba di Bosnia ed Erzegovina scompare, Mac e Riley si dirigono lì per trovarlo, ma vengono a conoscenza di un grande sindacato clandestino che usa la nanotecnologia per tracciare i manifestanti. Nel mentre, Russ lavora per disabilitare il software di tracciamento sviluppato da un ex professore dell'MI6 incontrato in passato.

Mac, Desi e Russ partecipano sotto copertura a un matrimonio reale indiano per proteggere una principessa le cui campagne sono osteggiate da più gruppi. Mentre sono lì, Russ si imbatte in Sofia e la incalza sul perché se ne sia andata improvvisamente quando sono stati messi in quarantena.

Mentre Mac e il team si addentrano nel mondo della cultura automobilistica italiana per rintracciare un boss del crimine nascosto, Mac deve contare su Desi quando scopre che lui perde la capacità di controllare le sue mani. Inoltre, Mac e Desi vanno a convivere e Riley rivela la verità sulla sua squadra segreta di hacker a Russ.

Mac e Desi si mettono in viaggio con Bozer per raggiungere la sua casa d'infanzia quando sua zia muore in un tragico incidente. Tuttavia, scoprono presto che potrebbe essere stata uccisa per aver tentato di portare alla luce la contaminazione dell'acqua della città. Inoltre, Riley, Matty e Russ continuano a seguire gli indizi sulla loro indagine sui nano-tracker.

Quando Mac e Riley scompaiono e si svegliano 24 ore dopo in un campo di grano senza alcun ricordo di come siano arrivati lì, devono svelare il mistero per scoprire chi li ha rapiti e come sbarazzarsi dei nanobot nei loro corpi.