Il Dr. Shaun Murphy e il Dr. Alex Park trattano due pazienti che collassano all'aeroporto locale e i cui sintomi indicano un'infezione che può essere trasmessa per via aerea. Il personale corre per contenere l'infezione prima che si diffonda al resto dei pazienti del pronto soccorso, con conseguente quarantena dell'ospedale durante le vacanze.

L'ospedale è ancora in quarantena mentre il dottor Shaun Murphy continua ad essere sopraffatto dal caos e dal rumore del pronto soccorso; il dottor Morgan Reznick lotta per mantenere in vita i suoi pazienti, e la dottoressa Audrey Lim combatte per la sua vita. Nel frattempo, il dottor Neil Melendez e la dottoressa Claire Browne devono trovare un modo per completare il trapianto di midollo osseo del loro paziente, nonostante la quarantena.

All'indomani della quarantena, lo staff cerca di tornare alla sua normale routine. Nel frattempo, mentre la dottoressa Lim si riprende dal virus, lei e il dottor Melendez navigano nella loro nuova relazione personale e lavorativa, mentre il dottor Murphy e il dottor Glassman visitano Lea.

Un paziente con una malattia misteriosa e non diagnosticata che ha sconcertato gli altri medici per anni, costringe Shaun e la squadra a prendere dei grandi rischi. Claire e Melendez continuano a navigare cautamente i loro sentimenti per l'altro come colleghi e amici.

Il dottor Murphy tratta un paziente che ha una malattia che non solo è di natura imprevedibile, ma anche diversa da qualsiasi cosa lui o il team abbia visto prima. La dottoressa Claire Brown continua a lavorare sul suo dolore, ancora scossa dalla morte del dottor Neil Melendez.

Shaun ha difficoltà a bilanciare le sue paure e preoccupazioni sul fatto di mettere potenzialmente in pericolo la salute di Lea e di voler stare con la donna che ama. Claire cerca un modo per piangere la morte di Melendez. Park e Mia discutono del loro futuro insieme.