À 17 ans, Rue Bennett, fraîchement sortie de désintox, cherche à donner un sens à son existence. Elle se lie très vite à Jules Vaughn, une fille trans récemment arrivée en ville après le divorce de ses parents. Dans leur sillage gravitent Nate Jacobs, un sportif dont les problèmes de colère masquent des complexes sexuels ; Maddy Perez, la petite amie de Nate ; Chris McKay, star de l'équipe de football qui peine à suivre les cours ; Cassie Howard, dont le passif sexuel continue de la poursuivre ; Lexi Howard, jeune sœur de Cassie et amie d'enfance de Rue ; et Kat Hernandez, en pleine exploration de sa sexualité.

Adaptation US de la série éponyme israëlienne Euphoria (2012), elle-même tirée d'une histoire vraie.