El profesor Bennet es un científico que ha creado una fórmula que permitiría reducir el cuerpo humano a un tamaño microscópico durante un tiempo ilimitado. Cuando se dispone a entregarla al Pentágono, unos espías provocan un accidente de tráfico que deja al profesor, con un hematoma en el cerebro, incapacitado para toda labor científica. Pero las Fuerzas Disuasorias de Miniaturas Combinadas ponen en marcha un plan para operarlo desde el interior.

Ryan Weaver (Ray Liotta) es un peligroso delincuente que acaba de ser detenido en Nueva York, y la policía decide trasladarlo en un avión comercial Boeing 747 con muy poco pasaje por Navidad desde la costa este hasta Los Ángeles, junto a otro preso (Brendan Gleeson). Durante el vuelo, su compañero logra escapar, y organiza una auténtica carnicería entre la tripulación y los agentes que les vigilan.

Lisa Reisert (Rachel McAdams) vuela a Miami. Poco después del despegue, Jackson (Murphy), su compañero de asiento, le revela la razón de su presencia a bordo: él es el artífice de un complot para matar al Comisionado de Homeland Security, y Lisa es la clave para llevarlo a cabo. Si ella se niega a cooperar, Jacksón ordenará que maten a su padre. Atrapada en el avión, Lisa buscará desesperadamente una forma de eludir a Jackson y evitar un asesinato inminente.

As the plane slowly makes its descent, a young couple is faced with their differences through sudden pockets of turbulence.