De relatie van vier vrouwen die al hun hele volwassen leven vriendinnen zijn, komt onder druk te staan door een groeiende ongelijkheid in hun financiële situaties. De rijke Franny (Joan Cusack), Jane (Frances McDormand) en Christine (Catherine Keener) lijken een zorgeloos leven te hebben in tegenstelling tot de arme Olivia (Jennifer Aniston). Maar schijn bedriegt: de welgestelde vriendinnen hebben zo hun eigen problemen, terwijl het ongefortuneerde leventje van Olivia toch zo gek nog niet blijkt...

De excentrieke kruiswoordpuzzelaar Mary Horowitz (Sandra Bullock) is ervan overtuigd dat Steve, een cameraman bij CCN, haar grote liefde is. Ze volgt hem door het hele land om hem te overtuigen dat ze echt bij elkaar horen.

Op een zakelijke receptie ontmoet de getrouwde Dan Gallagher de aantrekkelijke Alex Forrest. Als zij elkaar later weer tegenkomen tijdens hun werk, is de aantrekkingskracht zo groot dat zij al gauw met elkaar in bed belanden. Dan voelt zich schuldig ten opzichte van zijn gezin over het slippertje en hij probeert de situatie achter zich te laten door met Alex te breken.