« Pendant ce temps, dans un autre univers... » Dans une variation du genre classique, Madame Web raconte les origines de l'une des plus énigmatiques héroïnes des bandes dessinées Marvel. Le suspense met en vedette Dakota Johnson dans le rôle de Cassandra Webb, une ambulancière de Manhattan ayant des dons de voyance. Contrainte de faire face à des révélations sur son passé, elle se lie d'amitié avec trois jeunes femmes destinées à un avenir de superhéroïnes… si elles parviennent à survivre aux dangers du présent.

La petite Chloe n'a jamais quitté le confort relatif de la maison familiale, maintenue à l'écart du monde extérieur par son père. Ultra-protecteur et limite inquiétant, celui-ci lui répète qu'elle est différente, que tout ce qui se trouve de l'autre côté de la porte d'entrée représente une menace. Attirée par la musique du marchand de glaces en bas de la rue, Chloe va braver l'interdit paternel et découvrir la vérité sur sa condition.