Pelle er 15 år og bor i en bygård i Oslo, hvor også bestevennen hans, Proffen, bor. En dag får Pelle stjålet pengene sine av utskuddene Filla og Stein. Og samtidig forsvinner kjæresten hans, Lena, sporløst. Nå har Pelle og Proffen funnet et mysterium, og med støtte fra Pelles hippieforeldre starter den store etterforskningen. Den sender de unge igjennom et voldsomt møte med byens hjemløse unge, stoffmisbruk og prostitusjon i Oslo S.Døden på Oslo S er en engasjerende spenningsfilm for ungdom, fra Oslos skyggeside. Regissøren Eva Isaksen (Mors Elling) har filmatisert Ingvar Ambjørnsens utrolig populære bok om Pelle og Proffen. Og sammen med den prisbelønte fotografen Philip Øgaard har hun skapt et realistisk bilde av storbyens ungdom. De unge hovedpersonene blir spilt av Håvard Bakke og Tommy Karlsen, som i likhet med størstedelen av de medvirkende er håndplukket blant nesten 700 unge fra det autentiske miljøet på Oslo S.

A young boy named Pelle falls in love with the drug addict Lena. Then he and his friend Proffen tries to save her from the drugs.

«Filla» og Stein er to gutter som bor på guttehjem. Da de blir provosert av bestyreren, raserer de kjøkkenet og stikker av. De treffer Pelle og stjeler pengene hans. Pelle drar på Burger King hvor han treffer Lena, som han blir forelsket i. Hun forsvinner mens Pelle og Proffen er på leting etter Filla og Stein. På letingen etter de tre møter de Oslos bakside gjennom hjemløs ungdom, stoffmisbruk og prostitusjon.