The film is a modern-day telling of the Greek mythological tale of the Gorgon and was inspired by the 1964 classic Hammer Horror film of the same name and the 1981 cult classic Clash of the Titans.

Méduse a perdu la mémoire, victime d’un sort que lui a jeté sa sœur Euryale. Elle erre dans des lieux dont elle se souvient par bribes et finit par arriver au Théâtre du Grand Guignol, où se cachent Euryale devenue aveugle et Sthéno, la plus jeune des trois gorgones, réduite à l’état animal. Le gardien du Théâtre et le collectionneur vont assister au dernier combat des deux sœurs. Sthéno, seule survivante, recouvre la parole et s’installe dans les sous sols du Cimetière du Père Lachaise. Mais elle s’ennuie et se prend d’amitié pour Cornelius, une jeune promeneuse. "Le masque de la Méduse" est une variation moderne sur le thème antique du mythe de la Méduse.