C'est à l'âge de 10 ans que Michael Carmen Pitt réalise qu'il veut devenir acteur. Ses parents l'envoient un peu plus tard à l'American Academy of Dramatic Arts de New York. Après divers petits boulots comme coursier, il réussit finalement à décrocher un rôle de figurant dans Studio 54, avant de partir se produire à Broadway en 1999 dans The Trestle of Pope Lick Creek, où il se fait repérer par un agent de casting. Cette rencontre lui permettra de jouer dans la série télévisée Dawson's Creek, en tenant le rôle du footballeur Henry parker, aux côtés de Katie Holmes.

Doté d'une attitude rebelle, il décroche le rôle d'une star glam dans le film Hedwig And The Angry Inch et participe au dérangeant Bully de Larry Clark. Il figure ensuite au casting de Wonderland aux côtés de Val Kilmer, toujours dans un esprit un peu décalé. Au cours de sa carrière il côtoie de grands acteurs et metteurs en scène comme Gus Van Sant dans A la rencontre de Forrester où il donne la réplique à Sean Connery. Sous la direction de Barbet Schroeder, il prête ses traits à un adolescent psychopathe face à Sandra Bullock dans Calculs meurtriers (2002).

La même année, il incarne sous la direction de Bernardo Bertolucci dans le film Innocents - the dreamers, un Américain livré à lui-même en compagnie de deux Français dans le Paris de Mai 68. Le Village de M. Night Shyamalan (2004) lui permet d'explorer la veine fantastique, avant de participer au Le Livre de Jérémie sous la direction d'Asia Argento, avec qui il sera d'ailleurs un temps fiancé. Il renoue avec son image de rocker et retrouve par la même occasion le réalisateur Gus Van Sant dans un film sur le mouvement grunge, Last days, dont la composition du personnage principal est très inspirée du look du défunt Kurt Cobain, le leader du groupe Nirvana. En 2007, il incarne l'un des deux ados psychopathes martyrisant une famille dans le terrifiant Funny Games U.S., remake de la version de 1998 également signée par Michael Haneke.

Comme beaucoup de bons comédiens, Michael Pitt ne tarde pas à rejoindre le petit écran et ses séries de qualité. Il incarne ainsi, pendant les deux premières saisons de Boardwalk Empire (2010 - 2011), le taciturne et torturé James Darmody, qui n'est autre que le protégé de Nucky Thompson joué par Steve Buscemi. En 2014, il campe, le temps de trois épisodes d'Hannibal, un certain Mason Verger, milliardaire sociopathe victime du redoutable tueur cannibale (Mads Mikkelsen).

Parallèlement, Michael Pitt fait preuve d'originalité dans les choix de ses rôles au cinéma. Il joue par exemple un médecin à la recherche d'une jeune fille en Inde dans I, Origins (2014) ou encore un cosmonaute qui atterrit sur le toit d'un immeuble HLM dans le film français Samuel Benchetrit Asphalte (2016). En 2017, il est au casting de l'ambitieux Ghost In The Shell, adaptation cinématographique du célèbre manga japonais avec Scarlett Johansson dans le rôle du cyborg.