Serija prati živote 4400 nestalih ljudi koje je jednoga dana neobična svjetlosna kugla vratila na Zemlju, no problem je u tome što, bez obzira na to koliko je vremena proteklo od njihova nestanka, svi ti povratnici nisu ostarjeli ni dana. No ni to nije sve, vratili su se s raznim neobičnim sposobnostima koje variraju od pojačanih refleksa do sposobnosti predviđanja budućih događaja. Državna agencija zadužena za ovaj slučaj odgovorna je za svih 4400 povratnika, nadgleda njihovu reintegraciju u društvo i među voljene, što u većini slučajeva prolazi prilično tjeskobno…

During the past century, thousands of people have gone missing. When 4400 of them return all at once unharmed and looking the same as when they disappeared, the government investigates, unsure of how this can be possible. What the government does not know is that the presence of these 4400 will change the human race in many unexpected ways.

Una sfera di luce, inizialmente scambiata per una cometa, colpisce la Terra. Svanita la sfera, sulla riva di un lago, al suo posto vi sono 4400 individui scomparsi misteriosamente in precedenza e non invecchiati di un giorno. Apparentemente i "ritornati" sono coloro che nell'ultimo secolo erano stati considerati "rapiti" dagli alieni.

Questi vengono prima messi in quarantena poi vengono rimessi in libertà, e reintegrati nella società (era loro diritto). Questi 4400 scoprono di avere poteri paranormali come la telecinesi o la preveggenza.

Per studiare il fenomeno viene istituita l'NTAC (National Threat Assessment Command), una nuova divisione dell'Agenzia di Sicurezza Nazionale (NSA) capeggiata da Tom Baldwin e poi da Diana Skouris.