ウィットモア大学で寮生活を始めたエレナは、大学のパーティ会場でルームメイトの落下事故に遭遇。しかも首にはヴァンパイアの噛み痕が残っていた。一方、サイラスによって水に沈められたステファンは、苦しみから逃れるため見ていた幻覚の中で、デイモンに人間性のスイッチを切るよう勧められる…。

デイモンはステファン捜索のため、トゥルーイットに湖の底をさらうよう依頼。一方、大学で起こった殺人事件の真相を探るためにエレナとキャロラインが調査を開始すると、2人は同じ大学に通うジェシーから、ウェス・マックスフィールド教授についての興味深い話を聞かされる......。

ステファンが女性に噛みつくという同じ夢を見たエレナとキャサリンは、デイモンを説得し、ステファン捜索のために夢に出てきたバーを探し始める。ところが、やっとバーにたどり着いたものの、そこにナディアが現れ、キャサリンを連れ去られてしまう......。

デイモンは記憶を無くしたステファンに日記を読ませ、これまでの経緯を説明するが、脳に受けたダメージにより、元殺人鬼の血が騒ぎ出すステファン。一方、思い出の場所をエレナに案内され、落ち着きを取り戻したステファンだったが、エレナがデイモンと付き合っていることを知らされると姿を消してしまう......。

サイラスが死ねばボニーを取り戻せると考えたデイモンは、サイラスに取引を持ち掛けた。向こう側を壊したいサイラスは、向こう側とそれを造り出した呪文をつなぐアンカーを壊したいと言う。アンカーの在り処はテッサが知っているはずだ。だが、サイラスが逆にデイモンに出した条件は、ステファンを殺すことだった。

サイラスに血を吸われたものの生き返り人間に戻ったキャサリンは、ごっそり生えた白髪に愕然とする。魔術師に戻ったサイラスは、愛するアマラとの再会を果たす方法をデイモンたちに説明する。自殺すれば向こう側へ行ってしまうため、まずは向こう側を壊す必要があり、それにはアンカーが必要だという。

アマラに噛みつかれ傷ついたサイラスは、フィラデルフィアのバス停にいた。愛を信じられなくなったことからカップルの男を惨殺し、バスでバージニアへ向かう。ステファンの記憶が戻りエレナは喜ぶが、つらい記憶が一気に押し寄せたステファンはそのトラウマに苦しんでいた。

ウェスはヴァンパイアに変異したジェシーにオーガスティンの血液を投与。凶暴化したジェシーに襲われる。エレナとキャロラインがボニーの歓迎パーティの準備をしていると、ジェシーがキャロラインに助けを求めてくる。キャロラインがジェシーの部屋に駆けつけると、ジェシーがアーロンに噛みついていた。

エレナはウェスに会いに行ったまま戻らないデイモンを心配していた。そんな中、アーロンはエレナをウィットモアハウスに案内し、大学のオーナーだと打ち明ける。飾られていた写真の中に、自分の父親の姿を見つけ驚くエレナ。そこに、突然ウェスが現れ……。

デイモンとステファンはアーロンに接近、ウェスに電話させ、エレナを返さなければアーロンを殺すと脅す。ウェスはエレナを診療所の地下室に移す。そこは、エレナの父親の元診療所だった。ウェスは、エレナの父親が書いたものだという拷問の記録を読み上げる。

老化に抗うキャサリンだったが、心臓発作で倒れる。救急治療室へ運ばれる中、娘を産んだ記憶をキャサリンは思い出すのだった。自分の体に乗り移らせてキャサリンを救うと言うナディアが一同の前に現れ、協力を仰ぐが……。一方、デイモンはキャサリンの意識の中に入り……。

エレナの体に乗り移ったキャサリンは、マットに暗示をかけエレナの情報を入手する。完全に乗っ取るには、キャサリンの死体が必要だ。エレナに連絡がつかないため、ステファンはデイモンとエレナがよりを戻せるよう、キャロラインに協力を要請する。一方エンゾはアーロンをさらいデイモンに殺すよう迫る。

キャロラインが企画した傷心パーティ。内心ウキウキのキャサリンはステファンもパーティに誘う。一方、タイラーはナディアに声をかけ、マットと3人で飲む。席を外した際に、ナディアがマットに暗示をかけていたことを知る。デイモンはオーガスティンを全滅させるため、ウェスの居場所を捜していた。

ヴァンパイアの血に反応してしまうデイモン。デイモンはエンゾと民家に侵入、家主をヴァンパイアに変え、その血を食らう。デイモンとエンゾが家を出ようとすると、ウェスがトラベラーズを引き連れ家を囲んでいた。家は封印され、外に出られない。8時間後には、エンゾを襲うしかなくなってしまう。

キャサリンがエレナに乗り移ったことに気づいた面々は、キャサリンを殺す作戦を練る。ボニーとジェレミーはリブに魔法でキャサリンの居場所を突き止めさせる。ステファンはデイモンが飢えを抑えられるよう計算し、自分の血を飲ませていた。しかしデイモンは見張りのタイラーを挑発し、逃げ出してしまう。

ウイルスを打たれたエレナは春休み中の寮に閉じ込められる。リブが魔法で封印したのだ。地下牢に監禁されたデイモンと電話するエレナ。解毒剤を捜しに行ったキャロラインは、ウェスが残した記録からエレナが打たれたウイルスが狼人間の毒入りだったことを知る。ウイルスの解毒剤を持っていると言うエンゾに、キャロラインはステファンを呼び出す。

トラベラーズのスローンはステファンのドッペルゲンガー、トム・エイブリーの居所を突き止める。2人の意識をつなげ、救急隊員のトムがアトランタの病院に患者を搬送するビジョンを見たのだ。一方、別れた直後にベッドに倒れ込んだエレナとデイモンは、気まずい雰囲気のまま朝を迎え、エレナはジェレミーの保護者面談へ向かう。

最後のドッペルゲンガーとなったステファンとエレナは同じビジョンを見るようになる。一方、電話に出ないジェレミーに苛立ちを募らせるボニーの前に祖母が現れる。トラベラーズたちが集団自殺を図り、ボニーを弱らせ、向こう側にいる何者かを生き返らせたと言うのだ。その影響で向こう側にある異変が生じていた……。

エンゾは最愛の女性マギーが頭をもぎ取られた写真をステファンに見せる。さらに、エンゾはデイモンに電話をかけ、1960年11月8日のステファンの日記を読めと言う。ケネディが大統領に当選した夜、マギーを殺したのは一体誰だったのか……。

トラベラーズのマーコスが、ドッペルゲンガーの血を手に入れようとしていると聞くと、デイモンはステファンとエレナを隠すため、二人を連れてキャロラインの別荘にこもる。そんなエレナの前に突然現れたエンゾが彼女の頭を水の中に押し込む。向こう側が崩れかけており、ゴーストが干渉できるようになったらしい。

ステファンとエレナがトラベラーズに拉致される。デイモンはトラベラーズのリーダーであるマーコスを見つけ、殺すことを決意するのだが……。キャロラインは地下室にいるジュリアンからマーコスの狙いを聞き出す。やがてミスティック・フォールズにかけられた魔法がとけはじめる。

魔法が消えたミスティック･フォールズ。町の境界線内に人間以外が入ると、ある変化が起こるのだった。デイモン、マット、ジェレミー、エレナ、キャロラインはトラベラーズを止め、向こう側にいる者を蘇らせ連れ戻すための作戦をたてる。そんな中、向こう側の死者の世界とこちらの世界をつなぐアンカーであるボニーがある決心をする……。

4ヶ月後。それぞれが新しい生活を始めていた。大学二年目に入ったエレナは医者になる道を選び、アラリックはエレナの通う大学の教授に。ステファンは、デイモンとボニーを戻そうと死者と話せる魔女を探していたのだが......。そんな中ミスティック・フォールズの町の境界線付近では、人間がヴァンパイアに襲われる事件が多発していた。

エレナにデイモンとの思い出を消すよう頼まれたアラリックは、デイモンとの思い出を引き出し、ひとつずつ書き換えていくが、エレナがデイモンを愛していると確信した瞬間がなかなか出てこない。一方、エンゾはキャロラインを連れ、サバナのステファンの家へ。ステファンが2か月以上前からサバナに住んでいると知り、キャロラインは愕然とする。

エレナは、昔のように楽しみたいとミスティック・フォールズ近くの沼でパーティーを企画する。エンゾを追ってステファンもやってくるが......。一方誰もいないはずの世界で、メリーゴーランドが動いたり、不審なことが起こる。「やはり人がいるはずだ」と主張するボニーと真っ向から対立するデイモンだったが... ...。

デイモンたちの前に姿を現したカイ。彼は、元の世界に戻るには日食のパワーが必要だと言う。その世界を自分の地獄だと考えているデイモンは不信感を露わに。そんなデイモンをカイは、1994年に一体何をしたのかと問い詰める。一方ステファンは人生のやり直し方をエレナに教えるのだった。

ヴァンパイア狩りの追っ手が迫っていると聞いたステファンは、新米ヴァンパイアのアイヴィーを連れてサバナを出て、ウィットモア大学のキャロラインを訪ねる。1994年の世界では、カイが帰るための呪文を知らないことに気付いたボニーは、デイモンと二人で元の世界に戻ろうとするのだが……。

目覚めたデイモンはエンゾと一緒に自警団トリップの車に乗せられていた。ミスティック・フォールズへ向かっているらしい。一方暗示のきかないジョーのことを不審に思い、エレナは探りを入れる。ジョーはアラリックとエレナの正体に気づいているようで……。

自警団トリップの仲間がキャロラインを追っていることを知ったステファンは、キャロラインの元へ向かう。デイモンは意を決してエレナに会いに行くのだが……。一方1994年の世界では、ボニーがカイを出し抜き一人で脱出しようと計画していた……。

感謝祭ディナーの準備を張り切るキャロライン。デイモンとステファン、アラリックはボニーを戻すために必要なアセンダントを探しに、オレゴンへ向かう。そこで、双子がリーダーになるしきたりがある、ジェミニ魔女団の存在が明らかになる。1994年の世界でもカイがボニーを連れてオレゴンへ向かっていた。

アセンダントを手に入れたデイモンはリブの力を借りてエレナと共に1994年の世界へ。カイのポケベルに連絡先を残すと、ボニーから電話がかかってくる。ポートランドからミスティック・フォールズへ戻る途中のボニーは、このまま順調にいけばデイモンたちに会えることが分かり喜ぶのだが……。

トゥルーイットは町に戻れない娘キャロラインとクリスマスを過ごすため、ツリーの点灯式には参加せず大学の寮へ。ステファンに電飾を頼み2人の仲を取り持とうとするが、突然倒れて病院に運ばれる。一方カイは病院に紛れ込みジョーを誘拐し……。

キャロラインは病に倒れた母トゥルーイットの治療について専門家のセカンド・オピニオンをもらおうとデューク大学へ。そこでも手の施しようがないと言われショックを受けるが、同じ症状で危篤状態となったコリンに自分の血を飲ませる実験を行う。

キャロラインの家に血だらけのコリンが現れる。コリンはヴァンパイアになっていた。母親を救いたい一心のキャロラインだったが……。一方ジェミニ魔女団は、双子の融合の準備が進められていた。アラリックの家で監禁されているカイを何者かが逃がそうとするのだった。

ボニーの誕生日にエレナたちはサルバトーレ家に集まって、主賓不在で誕生日パーティーを開こうとしていた。牢獄の世界を脱出するためにボニーに必要なのは魔力。それを手にする場所を思いついたデイモンは、ボニーにメッセージを伝えようとある人物に協力を依頼する。

母親トゥルーイットに最期の時間をのんびり過ごしてもらおうと、キャロラインはステファンと一緒に、写真のアルバムやゲーム、本を別荘に持ち込む。保安官を引退するトゥルーイットは未解決事件に手をつけていた。その中にはエレナの両親が死んだ事故も含まれていた。不審な点が多く残された事件だった。

黙々と葬儀の準備を進めるキャロラインの様子にエレナは不安を覚えていた。ステファンはキャロラインと今後どうすべきか悩みデイモンに相談。アラリックとジョーの前にはカイが現れる。一方牢獄の世界にいるボニーは、日食を使ってついに故郷へと帰ろうとするが、その時世界が揺れ、辺りは雪景色に包まれて……。

キャロラインは1年間、人間性のスイッチを切ると宣言。暴走するキャロラインを止めようとするステファンだったが……。一方デイモンは死んだはずの母親が1903年の牢獄にいることを確認しようとカイにその世界へ送らせようとするが、カイから交換条件を言い渡される。

リリー・サルバトーレが1903年の牢獄の世界で生きていると知ったエレナは、彼女を使ってステファンに人間性を取り戻させることを思いつく。ステファンが戻ればキャロラインも戻り、しかもリリーも救えるという案に、デイモンは始め懸念を持ちつつも、母に会いたい気持ちもあって実行することにする。

サルバトーレ家で思いがけずリリーに会って驚くエンゾ。彼は1903年の出来事を思い出していた。一方暴走するキャロラインとステファンを止めるため、デイモンとエレナはリリーを連れて大学へと向かう。ジョーは1903年の牢獄にカイを閉じ込めるためアセンダントを破壊すると言うのだが……。

ステファンを助けることを条件に、リリーに牢獄にいる仲間、ヘレティックスを救い出す約束をしたデイモン。「ボニーが呪文さえ唱えなければ、ヘレティックスがやってくることはない」とリリーの来訪をボニーに警告に行くのだが……。ステファンはエレナたちと協力してキャロラインに人間性を取り戻させる計画をたてる。

アラリックとジョーの独身最後を祝う夜。女性陣と男性陣それぞれが盛大なパーティーを開く。アラリックは、デイモンがエレナとキュアを飲むと言いだしたことを、できもしない約束だと責める。一方、キュアを飲むことを迷うエレナに、ジョーは愛をつかむには飛び込む勇気も必要だとアドバイスする。

アラリックとジョーの結婚式当日。エレナたちが式の準備を始める中、ステファンはデイモンを連れ出し、郊外のとある家へ向かう。普通の人間生活を実感させ、人間になろうとしているデイモンを思いとどまらせようというのだ。一方、ある悪夢に苦しむボニーは、悪い予感が拭えないでいた……。

アラリックとジョーの結婚式が始まる。しかし、誰もが予期せぬ人物が登場するのだった……。エレナは路上に横たわるデイモンを見つける。そこは2人が出会った場所だった。そして何かよくないことが起こったことは気づいていた……。衝撃のシーズン・フィナーレ。