The fifth season of Nip/Tuck premiered on October 30, 2007 and concluded on March 3, 2009. The unusually lengthy interval, for an American series, was a direct result of the 2007–2008 Writers Guild of America strike. The season consisted of 22 episodes.

Sean (divorcé pour la deuxième fois de Julia) et Christian ont déménagé leur clinique à Los Angeles, ville qui apparaît encore plus superficielle que Miami, suivis par leurs fidèles employées Liz et Linda, ainsi que par Wilber, le fils adoptif de Christian.

Cependant, les deux chirurgiens peinent à faire connaître leur clinique. Afin de promouvoir leurs services, ils se font embaucher comme conseillers techniques sur le tournage d'une série télévisée médicale, Cœurs et Scalpels. Cette initiative fonctionne : en plus d'être conseiller technique, Sean décroche un rôle d'acteur récurrent dans la série et devient une vedette de la télévision, ce qui fait office de publicité pour la clinique McNamara/Troy. Sean devient ainsi l'un des chirurgiens plasticiens les plus célèbres de L.A., mais Christian se sent laissé pour compte, lui qui était plus apprécié que Sean à Miami. Christian va donc entrer en compétition avec son associé pour savoir lequel d'entre eux sera le plus célèbre : afin de se faire connaître, il va, entre autres, participer à une séance photo de nu pour un magazine pour hommes, avant de pratiquer une opération chirurgicale révolutionnaire censée lui apporter gloire et renommée. De son côté, Sean découvrira les inconvénients de la célébrité : les vautours qui cherchent à profiter de sa notoriété (Colleen Rose, son agent artistique, n'est pas la grande professionnelle qu'elle prétend être), les critiques acerbes envers sa prestation d'acteur, les paparazzi qui s'immiscent dans sa vie privée.

Julia s'installe à son tour à Los Angeles, avec ses enfants Annie et Conor. Elle vit désormais avec une femme, Olivia Lord. La nouvelle selon laquelle Julia est lesbienne est plus ou moins bien acceptée par nos deux chirurgiens et par Liz, qui pense que Julia « fait du tourisme » (qu'elle n'est pas vraiment lesbienne, mais qu'elle croit l'être, ayant été maintes fois déçue par les hommes). Effectivement, alors que le couple d'Olivia et Julia bat de l'aile, Christian en profite pour devenir l'amant de cette dernière. Sean découvre la vérité et accepte mal la situation, lui qui est toujours amoureux de Julia. Pour court-circuiter la relation entre Julia et Christian, Sean embauche Gina comme nouvelle standardiste de la clinique, en espérant qu'elle mette sérieusement à l'épreuve la fidélité de son associé...

Eden Lord, la fille d'Olivia, voit d'un très mauvais œil la mise en couple de sa mère avec Julia. Cette jeune fille de 18 ans va chercher à séparer le nouveau couple et à détruire intégralement la famille McNamara. Ainsi, elle va chercher à transmettre à la petite Annie son obsession de la perfection physique et lui apprendre à se faire vomir. Elle va aussi tenter de séduire Sean, qui est tout sauf indifférent à ses charmes, et ira jusqu'à essayer d'assassiner Julia.

Kimber et Matt ont quitté l'Eglise de Scientologie avec leur fille, Jenna. Ce n'était que pour mieux tomber dans une autre galère : la drogue. Tous deux se sont transformés en junkies. À court d'argent, Matt et Kimber vont tout faire pour garantir leur dose quotidienne ainsi qu'un minimum de confort pour Jenna et pour eux-mêmes, Kimber allant jusqu'à se prostituer. Par la suite, Kimber décide d'abandonner Matt, emmenant Jenna avec elle, pour s'installer chez son ancien producteur de films pornographiques, Ram Peters. Kimber parvient alors à sortir de la toxicomanie et fait son retour dans l'industrie du X. Elle décide bientôt de prendre sous son aile une actrice porno débutante : Eden Lord...

À la suite de sa rupture avec Kimber, Matt a un grave accident et échappe de peu à la mort. Il parvient toutefois à remonter la pente, mais il connaîtra d'autres déceptions amoureuses, d'abord avec Rachel Ben Natan, une jeune femme atrocement défigurée, puis avec Emme Lowell, une patiente de la clinique McNamara/Troy, avec qui il se découvrira un lien de parenté...

Cette saison prend une autre tournure quand Christian apprend qu'il est atteint d'un cancer du sein. Liz lui apporte un soutien constant dans cette épreuve. Les relations entre la lesbienne assumée et l'hétérosexuel pur et dur vont considérablement évoluer, au point que Christian, se sentant condamné par la maladie, demandera Liz en mariage. Parallèlement, Sean engage une nouvelle anesthésiste, Teddy Rowe, une jeune femme fantasque au passé mystérieux...