Dr. Mabuse ist ein Mann mit vielen Gesichtern und unterschiedlichen Identitäten. Er setzt seine Geliebte auf den jungen Millionär Hull an, setzt ihn unter Hypnose und nimmt ihm beim Glückspiel ein Vermögen ab. Durch Hull kommt Staatsanwalt von Wenk auf Mabuses Spur. Es gelingt ihm, sich den hypnotischen Kräften des Spielers zu widersetzen. Wenig später entkommt er knapp einem Anschlag...

Dr. Mabuse wird sicher in einem Irrenhaus verwahrt. Dennoch spielen sich geheimnisvolle Überfälle ab, die an die Praktiken des genialen Verbrechers erinnern. Ausführendes Werkzeug ist die Gangsterbande um den snobistischen Mortimer. Den eigentlichen Chef der Bande kennt niemand. Seine Befehle erteilt er stets hinter einem Vorhang. Doch Inspektor Lohmann und sein Assistent Krüger sind der Bande schon auf der Spur und erkennen bald, dass Dr. Mabuse in der Irrenanstalt hypnotische Fähigkeiten entwickelt hat, die auch den mysteriösen Chef von Mortimers Bande beeinflussen.

Marion Menil will Selbstmord begehen. In letzter Minute gelingt es dem Multimillionär Travers , die junge Dame von dem Sprung aus dem Fenster eines Luxushotels abzuhalten. Durch diesen Vorfall wird die Polizei auf das Hotel aufmerksam. Seltsame Dinge scheinen sich dort abzuspielen. Kriminalkommissar Kras braucht lange, bis ihn erste Spuren eine Verbrecherbande ahnen lassen, die sich eines phantastischen technischen Apparates bedient. Eines Tages findet man in einer Hausruine einen Mann mit Klumpfuss. Er ist tot und hat ein ungewöhnliches Geschoss in der Brust. Dem alten gewieften Kriminalisten fällt plötzlich der Name "Mabuse" ein. Sollte der geistesgestörte Arzt wieder aufgetaucht sein?

Der machthungrige Dr. Mabuse will die Bewohner einer ganzen Stadt unterwandern. Mit künstlich hergestelltem Rauschgift macht er Menschen zu fügigen Maschinen ... Durch eine Serie von grausamen Verbrechen, die alle eindeutig die Handschrift Mabuses, des gefährlichsten Verbrechers des Jahrhunderts, tragen und der in den Polizeiarchiven der Welt wohlbekannt ist, wird Inspektor Lohmann aufgeschreckt. Die Spuren führen über Europa hinaus nach Amerika. Zusammen mit dem FBI-Agenten Joe Como läuft die Jagd auf den Verbrecher, der immer einen Schritt voraus zu sein scheint, bis sie sich endlich Auge in Auge gegenüberstehen. Oder ist dies auch wieder eine Täuschung? Ist Mabuse nur ein Phantom? Die nächsten Sekunden lösen das Rätsel und entscheiden darüber, ob Mabuse sein Spiel für immer verloren hat.

Nick Prado beobachtet bei einer Theateraufführung unheimliche Vorgänge. Kurz darauf kann er von seinem Kollegen Joe Como nur noch tot identifiziert werden. Wer streckt seine Krallen nach "Unternehmen X" aus, das an Bedeutung alle Superbomben und Fernraketen übertrifft. Alle Fäden scheinen von der Tänzerin Liane auszugehen. Als Como endlich auf Mabuse trifft, versucht er, ihm sein Geheimnis abzuringen, aber das Laboratorium explodiert. Ist Mabuses Unwesen für immer beendet?

Natürlich muß einer, der sein Testament gemacht hat, nicht gleich das Zeitliche segnen. Immerhin birgt der Film alle Möglichkeiten für einen endgültigen Tod des Dämonen. Doch Mabuse wäre nicht Mabuse, reichte die Verbannung hinter die Mauern eines Irrenhauses aus, ihn für immer kaltzustellen. Attacken und Attentate tragen eindeutig seine Handschrift: er blufft gern, sogar mit dem eigenen Tod. Gert Fröbe als Inspektor Lohmann muß seine ganze Intelligenz aufbieten, um den Überverbrecher zur Strecke zu bringen.

Mabuse ist tot, aber sein Geist lebt weiter. Unter seinem Zwang werden absonderliche Verbrechen begangen, getrieben von einer an Wahnsinn grenzenden Herrschersucht über Menschen und Völker. Prof. Laurentz gelingt die Erfindung eines Gerätes, das jedem Menschen einen fremden Willen aufzwingen kann. Die tüchtigsten Männer von Scotland Yard und die deutsche Kripo werden eingesetzt. Doch Mabuses verbrecherische Phantasie ist zu genial, als daß sie schnell durchschaubar wäre. Mabuse scheint dem Sieg seiner wahnsinnigen Idee nahe.

Major Ken Anders, Offizier des britischen Geheimdienstes, erhält den Auftrag einen Forscher in Malta, der an einer Geheimwaffe experimentiert, zu schützen. Sein Gegner ist Kaspar, der in Mabuses Auftrag die Superwaffe von Prof. Larsen in seinen Besitz bringen soll. Rätselhafte Attentate werden auf Larsen verübt. Jedesmal, wenn Ken glaubt, den Gegner entlarven zu können, wird dieser ermordet aufgefunden. Um die Waffe, die sich in einem Labor unter dem Meeresspiegel befindet, entsteht ein Wettlauf und ein groß angelegter Kampf, der eine Lösung ganz nach der Manier Dr. Mabuses bringt.