Bem-vindos ao Hotel Transylvania, o luxuoso resort do Drácula, onde os monstros e as suas famílias podem viver livremente sem os humanos a incomodá-los. Num fim-de-semana especial, Drácula convida alguns dos monstros mais famosos do Mundo - Frankenstein e a sua mulher, a Múmia, o Homem-Invisivel, uma família de lobisomens e muito mais - para celebrar o 118º aniversário da sua filha Mavis. Para o Drácula, receber todos estes legendários monstros não é problema - mas o seu mundo pode desabar quando um homem comum aparece no Hotel e se apaixona por Mavis.

Tudo parece estar a mudar para melhor no Hotel Transilvânia desde que Drácula abriu o castelo a hóspedes humanos. Mas, no recato do seu caixão, ele está preocupado com Dennis, o seu neto, que não mostra quaisquer sinais de vir a ser um vampiro. Enquanto Mavis e vai aos EUA visitar os pais de Jonathan, Drácula junta os amigos para levar Dennis a um campo de treino de monstros, na esperança de acordar o monstro que há dentro dele, enquanto que Vlad, o velho pai de Drácula, planeia visitar o castelo para conhecer o bisneto sem saber, todavia, que ele é metade humano.

Há séculos que o Conde Drácula não sai do seu hotel e Mavis entende que o pai precisa de umas férias. Resolve, então, marcar-lhe uma viagem num cruzeiro de luxo com os amigos de sempre, para que ele possa descansar. Porém, Drácula sente-se só e procura uma nova namorada, ainda que não o consiga admitir diante de Mavis. Já no mar, ele fica encantado com a misteriosa comandante do navio, Ericka. Mas ela tem um segredo: é bisneta do seu maior inimigo, Abraham Van Helsing, e está determinada a matá-lo.

Quando a misteriosa invenção de Van Helsing, o “Raio Monstrificante”, é usada de forma descontrolada, Drac e seus amigos monstros são todos transformados em humanos e Johnny torna-se um monstro! Com esta troca de corpos, Drac, sem os seus poderes, e um Johnny exuberante, a adorar a vida como monstro, terão que se juntar e dar a volta ao mundo para encontrar uma cura antes que seja tarde demais -e antes que se enlouqueçam um ao outro.

Com a ajuda de Mavis e do hilariante grupo de humanos, a pressão para que voltem aos seus corpos originais antes que as suas transformações se tornem permanentes, é grande.