Ο πειρατής Τζακ Σπάροου και ο Γουίλ Τέρνερ αναζητούν το "Μαύρο Μαργαριτάρι", το καταραμένο πλοίο του πειρατή Μπαρμπαρόσα. Ο τελευταίος έχει απαγάγει την κόρη του πειρατή, την Έλιζαμπεθ, η οποία έχει μαζί της το μαγικό φυλακτό. Ο Μπαρμπαρόσα ελπίζει να απαλλαχθεί από μια κατάρα που τον έχει μετατρέψει σε νεκροζώντανο, προηγουμένως όμως απαιτείται η θυσία της Ελίζαμπεθ.

Ο Τζακ έχει ένα χρέος να ξεπληρώσει: χρωστάει την ψυχή του στον θρυλικό Ντέιβι Τζόουνς, που κυβερνά τα βάθη των ωκεανών. Μα ο όπως πάντα πανούργος Τζακ δεν πρόκειται να πάει στον πάτο χωρίς μάχη.

Ο Γουίλ, η Ελίζαμπεθ και ο Κάπτεν Μπαρμπόσα κάνουν απεγνωσμένες προσπάθειες να ελευθερώσουν τον Τζακ Σπάροου από την παγίδα που του έστησε το Σεντούκι του Ντέιβι Τζόουνς. Εν τω μεταξύ, το τρομακτικό στοιχειωμένο πλοίο, ο Ιπτάμενος Ολλανδός, και ο Ντέιβι Τζόουνς σπέρνουν την καταστροφή στις Επτά Θάλασσες…Σαλπάροντας στη απάτη ,την προδοσία και του ταραγμένους Ωκεανούς, οι ήρωες πρέπει να ανοίξουν δρόμο μέχρι την εξωτική Σιγκαπούρη και να αντιμετωπίσουν τον πονηρό Κινέζο πειρατή Σάο Φενγκ. Προχωρώντας πια προς το «τέλος του κόσμου», ο καθένας πρέπει να διαλέξει πλευρά στην τελική, απόλυτη μάχη - όχι μόνο για να σώσουν τις ζωές και τις περιουσίες τους, αλλά και το ίδιο το μέλλον της άλλοτε ανέμελης πειρατικής ζωής...

Ο κάπτεν Τζακ Σπάροου μπλέκει σε νέες περιπέτειες, όταν συναντά την Αντζέλικα, μια γυναίκα από το σκοτεινό παρελθόν του. Σαστισμένος από την αναπάντεχη επανεμφάνισή της στη ζωή του, κι ενώ προσπαθεί να καταλάβει αν εκείνο που την τράβηξε κοντά του είναι η… ακαταμάχητη γοητεία του ή η σφοδρή της επιθυμία να ανακαλύψει την θρυλική "Πηγή της Αιώνιας Νεότητας", ο Τζακ καταλήγει αιχμάλωτος του φοβερού και τρομερού Μαυρογένη - του κουρσάρου που τρέμουν όλοι οι πειρατές! Στα μάτια του Τζακ, ωστόσο, η πανούργα Αντζέλικα φαντάζει πολύ πιο επικίνδυνη.

Ο Τζακ Σπάροου σαλπάρει μαζί με την Καρίνα Σμιθ, μια πανέξυπνη κι όμορφη αστρονόμο και τον Χένρι, έναν ξεροκέφαλο νεαρό ναυτικό της βασιλικής ναυτικής ακαδημίας, για να βρουν τη θρυλική τρίαινα του Ποσειδώνα, έχοντας ξοπίσω τους το πειρατικό-φάντασμα του Σάλαζαρ που εξολοθρεύει οτιδήποτε πλέει στη ρότα του.