So ein Pech. Da haben die Parapsychologie-Professoren Peter Venkman, Ray Stantz und Egon Spengler endlich den Beweis für paranormale Aktivitäten in Form einer waschechten Geistererscheinung vor den Augen, da werden sie auch schon vom Campus der Uni geworfen. Zu unwichtig und kostenintensiv seien ihre Forschungen. Frisch in der Arbeitslosigkeit angekommen, aber mit dem Wissen um die Existenz übernatürlicher Phänomene und Geisterwesen angereichert beschließen sie aus der Not eine zukunftsweisende Idee umzusetzen: Sie gründen ein Geisterjäger-Unternehmen! Mit selbst entworfenem Equipment und mit einem alten Feuerwehrgebäude als Hauptquartier stellen sie sich den lästigen Bedrohungen aus der Zwischenwelt. Und auch wenn die braven Bürger von New York der ganzen Sache etwas skeptisch gegenüberstehen, werd sie bald merken, wie nötig ihre Stadt diese geisterjagenden Jungs hat ...

Die Ghostbusters sind wieder in Action! Diesmal haben gleich zwei Spukgestalten aus dem Reich des Übersinnlichen New York den Kampf angesagt. Zum einen der Geist des bösen Karpatenfürsten Vigo, der unbedingt in Gestalt eines Babys wieder auf die Welt kommen möchte. Zum anderen dieser rosarote Schleim, der am liebsten die ganze Stadt mit seinen “bad vibrations” überziehen würde. Das schreit geradezu nach den Doktoren Venkman, Stantz und Spengler, den Spezialisten für Unglaubliches. Schade nur, dass den Geisterjägern nach ihrem letzten Chaos-Auftritt das Geisterjagen strengstens untersagt wurde. Zum Glück jedoch sind die Ghostbusters die letzten, die sich an derlei unsinnige Vorschriften halten.

Die alleinerziehende Mutter Callie zieht mit ihren zwei Kindern Trevor und Phoebe in eine Kleinstadt. Als sie auf einen unterirdischen Stützpunkt stoßen, finden sie heraus, dass ihre Familie eine Verbindung zu den legendären Ghostbusters hat. Als eine dunkle Kraft in einer Mine erwacht, müssen die Kinder in die Fußstapfen ihres Großvaters treten und selbst auf Geisterjagd gehen. Ein großes Abenteuer beginnt.

Die Spengler-Familie kehrt dahin zurück, wo alles begann: in die ikonische New Yorker Feuerwache. Dort tun sie sich mit den originalen Ghostbusters zusammen, die ein streng geheimes Forschungslabor eingerichtet haben, um die Geisterjagd auf das nächste Level zu heben. Doch als die Entdeckung eines antiken Artefakts eine böse Macht freisetzt, müssen die alten und die neuen Ghostbusters gemeinsame Sache machen, um ihr Zuhause zu beschützen und die ganze Welt vor einer zweiten Eiszeit zu bewahren.