Paranormal konulara düşkün Dr. Peter Venkman ve 3 kafadar akademisyen arkadaşı bir işe yaramadıkları gerekçesiyle Columbia Üniversitesi'nden atıldıklarında kendi işlerini kurmaya karar verirler ve hayalet avcılığı şirketi Ghostbusters doğar.TV reklamları sayesinde isimlerini duyurup, New Yorkluları şehrin orasına burasına musallat olmuş hayaletlerden kurtarmaya başlarlar. Bir gün güzel viyolonselist Dana Barrett tarafında kiralandıklarında, genç kadına ait evin, New York'u istila etmeye başlayan kötü ruhlar tarafından dünyaya giriş kapısı olarak kullanıldığını anlarlar. İşler kontrolden çıkar.1984'te, o zamana dek yapılmış en pahalı komedi filmi olarak vizyona girdiğinde çılgınlık derecesinde sevilmiş olan Hayalet Avcıları; Dan Aykroyd ve Harold Ramis'in birlikte yazdıkları dahice senaryo kadar, Bill Murray ve Rick Moranis gibi komedyenlerin usta oyunuyla da unutulmazlar arasına girmiş bir yapım.

Ghost Busters ekibinin New York şehrini kötü ruhların istilasından kurtarmasının üzerinden beş koca yıl geçmiştir. Ancak kafadarların hayalet avcılığı yapması yasaklanmış, her biri kendisine başka bir iş bulmak zorunda kalmıştır. Ray ve Winston çocuklar için hokkabazlık yaparken, Egon insan duygularının çevre üzerindeki etkilerini araştırmaktadır. Venkman yerel bir televizyonda uyduruk bir parapsikoloji programı yapmaktadır.Dana'ya gelince, Venkmanla birlikte olmuş, bir çocuk yapmış ve ondan ayrılmıştır. Genç kadın müzede üzerinde çalıştığı bir restorasyon işinde Karpatyalı Vigo'nun resmine denk gelir. Tablo büyülüdür ve Vigo hayata geri dönmek istemektedir. Hayalet Avcıları tekrar faaliyete geçmek için şehri ikna edebilecekler midir? Şehirdekilerin hayatı buna bağlıdır.

Bekar bir anne olan Callie, mali zorluklarla mücadele etmektedir. Geçimlerini sağlamakta zorlanan Callie, çocukları Trevor ve Phoebe ile birlikte ölen babasından kalan eski eve taşınmak zorunda kalır. Yeni hayatlarından pek memnun olmayan Trevor, çok geçmeden evde büyükbabasının mirasıyla ilgili büyük bir sırrı keşfeder. Büyükbabasının eşyalarının arasında onun Hayalet Avcıları’nın üyesi olduğunu gösteren ekipmanlar bulan Trevor, Phobe ve yeni arkadaşları ile birlikte bulduklarını kurcalarken kasabanın altında uyuyan bir tehlikenin ortaya çıkmasına neden olur.

Spengler ailesi, hayaletleri bir sonraki seviyeye taşımak için çok gizli bir araştırma laboratuvarı geliştiren asıl Hayalet Avcıları ile ekip oluşturmak için her şeyin başladığı yere, ikonik New York City itfaiyesine geri döner. Ancak eski bir eserin keşfi şeytani bir gücü serbest bıraktığında evlerini korumak ve dünyayı ikinci bir Buzul Çağı’ndan kurtarmak için yeni ve eski Hayalet Avcıları güçlerini birleştirmelidir.