L'aventure fait place à l'action avec l'apparition de Mewtwo, un Pokémon de laboratoire créé avec l'ADN de Mew, l'un des Pokémon les plus rares qui soient. Après s'être échappé du laboratoire, Mewtwo est déterminé à prouver sa supériorité : il invite les meilleurs Dresseurs à un combat de Pokémon sans pareil, et bien sûr, Sacha et ses amis sont ravis de relever le défi. L'enthousiasme de Sacha se transforme en colère lorsque Mewtwo décide de cloner les Pokémon des enfants et rétablir l'équilibre entre les Pokémon et leurs Dresseurs. Malgré Sacha, Mewtwo refuse de croire que Pokémon et humains peuvent être amis. Mais face à un jeune Dresseur et à la loyauté de son Pokémon, Mewtwo devra changer de plan et se mesurer à la puissance du mystérieux Mew !

Dans l'Archipel Orange situé tout au sud de Kanto, le Dresseur Gelardan a un plan sinistre : attraper les Pokémon légendaires Artikodin, Électhor et Sulfura dans le but de réveiller Lugia, le gardien des abysses… Lorsque Sacha et ses amis arrivent, les habitants de l'archipel lui demandent de partir à la recherche de 3 sphères élémentaires issues de différentes îles. Alors que le climat est extrêmement perturbé dans le monde entier, il devient évident que la capture du trio légendaire a déséquilibré la planète. Avec l'aide de Lugia, Sacha pourra-t-il trouver les sphères sacrées, rétablir l'équilibre originel et devenir l'Élu tant attendu par tous ?

Une catastrophe de cristal s'attaque à Greenfield... Sacha, Pikachu et leurs amis doivent trouver une solution pour réparer les dégâts causés à cette ville jadis si élégante. Mais l'impensable se produit quand la mère de Sacha est enlevée par le puissant Entei, un Pokémon qui était censé n'exister qu'en légende... Sacha doit partir à sa rescousse, sans savoir ce que cachent réellement ces événements incroyables : une jeune fille dont le rêve est transformé en cauchemar par des Zarbi mystérieux et inarrêtables.

En sauvant Celebi, le Pokémon légendaire qui peut voyager dans le temps, des griffes d'un braconnier, le jeune Sammy est projeté dans le futur, à l'époque de Sacha et co. Avec l'aide de ses derniers, il part à la recherche du Pokémon fée pour pouvoir rentrer chez lui, mais c'est sans compter sur la présence d'un célèbre braconnier de la Team Rocket qui est lui aussi sur les traces du Pokémon temporel.

Sacha, Pikachu et leurs amis Pokémon tentent de mettre fin aux agissements de deux bandits qui se cachent à Alto Mare, une ville constituée d'eau. Se joignent à l'aventure deux nouveaux Pokémon, un frère et une sœur se nommant Latios et Latias.