À la mort de son oncle, Sir Henry Baskerville revient de l'étranger pour s'installer dans le château familial situé dans les landes désolées du Devonshire. Sherlock Holmes découvre un complot visant à assassiner Sir Henry avec un terrible chien.

Le film commence sur les marches de Old Bailey, où Moriarty vient d'être acquitté d'une accusation de meurtre en raison d'un manque de preuves. Holmes lui fait cette remarque : « Vous avez un cerveau magnifique, Moriarty. Je l'admire. Je l'admire tellement que je tiens à le présenter, marinée dans l'alcool, à la Société Médicale de Londres ». « Cela ferait une exposition impressionnante », répond Moriarty.

Sherlock Holmes et son alter ego, le docteur Watson sont recrutés par le Ministère de la Guerre afin de détruire un réseau radiophonique nazi dont les programmes terrifient la population anglaise en annonçant des sabotages, des destructions qui se produisent au moment même de la diffusion de l'information...

Pendant la Seconde Guerre mondiale, Sherlock Holmes favorise la fuite du docteur Franz Tobel, inventeur d'un viseur novateur, et le protège des nazis qui le recherchent. Le docteur part se réfugier à Londres, et inquiet de la portée de son invention, décide de confier à quatre scientifiques connus par lui seul, une partie de son œuvre et remet à sa fiancée Charlotte une codification des noms de ces quatre hommes avant de disparaître. Holmes se met à sa recherche et très vite comprend que l’immonde Moriarty est sur les traces des quatre scientifiques.

Pendant la seconde guerre mondiale, Sherlock Holmes est appele a Washington pour enqueter sur la disparition d'un agent secret et d'un important document.

Une querelle de famille éclate à Hulstone Towers, dans le Northumberland, entre Geoffrey et Phillip Musgrave et leur sœur Sally à propos de l'affection qu'elle porte au Capitaine Pat Vickery, un pilote américain en convalescence à la propriété. Peu après, un médecin traitant, le Dr Bob Sexton, est apparemment agressé alors qu'il se promène. Le médecin responsable de l'établissement, le Dr John Watson, se rend alors à Londres et demande à son ami Sherlock Holmes d'enquêter. À leur arrivée au manoir, Holmes et Watson découvrent le corps assassiné de Geoffrey, un crime qui a eu lieu juste sous les yeux de l'Inspecteur Lestrade de Scotland Yard.

Alors que Londres est frappée par une vague de suicides inexplicables, Sherlock Holmes se fait passer pour mort afin de résoudre cette énigme en toute discrétion. Persuadé que les suicides sont en fait des meurtres, le détective prend l'identité de Rajni Singh, un militaire indien à la retraite, et démasque une bande de malfrats emmenée par l'intrigante et séduisante Andrea Spedding.

Alors qu'il assiste à une conférence à Québec avec le Dr Watson, Sherlock Holmes reçoit une lettre de Lady Penrose lui demandant son aide car elle craint pour sa vie. Malheureusement, celle-ci arrive peu de temps après que Lord Penrose eut annoncé sa mort. Contre l'avis du mari, enclin à croire aux phénomènes occultes, le rationnel détective va mener l'enquête.

Un joyau de grande valeur "La perle de la mort" est placé sous la surveillance de Sherlock Holmes et du Docteur Watson dans un musée. S'en suit une série d'horribles meurtres auquel Sherlock Holmes échappe de justesse. L'assassin laisse sur les lieux du crime des éclats de porcelaine.

Sept riches personnages se retirent dans un château et commencent à décéder de mort violente les uns après les autres. Quelques temps avant de mourir, chaque victime reçoit quelques pépins d'orange. Comme toutes ces personnes sont immensément riches, Sherlock Holmes se voit confier l'enquête par les compagnies d'assurance.

Au tournant du siècle, un groupe des meilleurs enquêteurs de Scotland Yard se rencontrent pour discuter du meurtre d'une jeune femme, le quatrième d'une série connue sous le nom de "meurtres au doigt coupé", car chaque victime est retrouvée ainsi. L'inspecteur Gregson, responsable de l'enquête, informe ses hommes qu'il a l'intention de demander l'aide du célèbre détective Sherlock Holmes.

Holmes et Watson sont recrutés pour escorter un jeune prince jusqu’à son pays d’origine : l’Algérie. Ce dernier est en grand danger suite au récent assassinat de son père par un consortium d’intérêts européens. Embarquant à bord d’un paquebot, l’équipe se trouve confrontée à de bien étranges passagers : une jeune chanteuse avec un mystérieux répertoire à chansons, deux archéologue intrigants, une vieille femme armée d’un révolver, un Stewart énigmatique, un lanceur de couteaux et ses deux amis…

À Londres, une jeune femme, Vivian Vedder, vérifie que le charpentier a terminé le cercueil pour sa mère récemment décédée, qu'elle doit accompagner en Écosse par le train. Elle embarque, en même temps que Lady Margaret Carstairs (propriétaire du célèbre diamant "Star of Rhodesia"), son fils Ronald, Holmes (qui a été embauché pour protéger le diamant), l'inspecteur Lestrade (qui feint de partir pécher dans le Nord mais qui est lui aussi chargé de la sécurité du diamant), Watson et son ami le major Duncan-Bleek. Après le départ du train, Holmes et Watson examinent le diamant de 423 carats en compagnie de Lady Margaret et de Ronald.

Trois boites à musique fabriquées par un détenu sont vendues aux enchères. Le lendemain, le premier acquéreur, un ami de Sherlock Holmes, est tué. Le célèbre détective décide alors de mener l'enquête.