Après la guerre du Viêt Nam à l'issue humiliante pour les États Unis, les vétérans envoyés au combat et salués en héros par l'Amérique de Kennedy sûrs de leur bon droit, pour retrouver une Amérique hippie et moralisatrice sous Johnson et les traités d'assassins, sont laissés pour compte, devenus des indésirables qu'il faut cacher, enfermer. John Rambo est l'un d'eux, médaillé par le Congrès, dernier survivant d'un commando des Bérets Verts. Il est arrêté à Hope, une petite ville par le shérif Will Teasle pour vagabondage parce qu'il voulait trouver un restaurant pour s'alimenter. Jeté en cellule, maltraité, battu par les hommes du shérif, il se défend en appliquant ce qui lui a permis de survivre à la guerre, mets ces hommes à terre et s'évade du commissariat. La chasse à l’homme contre Rambo commence...

John Rambo purge une peine de prison lorsque le Colonel Trautman lui donne la possibilité de sortir pour une mission délicate : avoir la preuve qu'il reste bel et bien des prisonniers américains au Vietnam.Supposé n'être qu'un observateur, Rambo désobéit aux ordres et tente de sauver un prisonnier. Murdock, le responsable de la mission, décide alors de l'abandonner en territoire ennemi, Rambo, seul, sans armes et face à l'ennemi, prépare sa vengeance et son retour au pays.

Le Colonel Trautman contacte Rambo dans sa retraite en Thaïlande pour qu'il l'accompagne dans une mission périlleuse en Afghanistan. Mais l'ex-soldat refuse afin de se consacrer aux moines bouddhistes qui l'ont recueilli. Lorsque, quelques jours plus tard, l'agent Griggs lui explique que Trautman a été capturé par le Colonel Zaysen, Rambo décide de sauver son ami. Il s'infiltre dans les lignes ennemies et découvre toute l'horreur du conflit qui oppose les moudjahidin à l'armée soviétique. Déterminé, il s'attaque à toute une armée sans oublier son objectif premier : récupérer Trautman.

John Rambo s'est retiré dans le nord de la Thaïlande, où il mène une existence simple dans les montagnes et se tient à l'écart de la guerre civile qui fait rage non loin de là, sur la frontière entre la Thaïlande et le Myanmar. Il pêche et capture des serpents venimeux pour les vendre. La violence du monde le rattrape lorsqu'un groupe de volontaires humanitaires mené par Sarah et Michael Bennett vient le trouver pour qu'il les guide jusqu'à un camp de réfugiés auquel ils veulent apporter une aide médicale et de la nourriture. Rambo finit par accepter et leur fait remonter la rivière, vers l'autre côté de la frontière. Deux semaines plus tard, le pasteur Arthur Marsh lui apprend que les volontaires ne sont pas revenus et que les ambassades refusent de l'aider à les retrouver. Rambo sait mieux que personne ce qu'il faut faire dans ce genre de situation…

John Rambo doit sauver une jeune fille retenue captive par des trafiquants de drogues à la frontière entre le Mexique et les Etats-Unis.