À Los Angeles en 1984, un Terminator, cyborg surgi du futur, a pour mission d'exécuter Sarah Connor, une jeune femme dont l'enfant à naître doit sauver l'humanité. Kyle Reese, un résistant humain, débarque lui aussi pour combattre le robot, et aider la jeune femme.

En 2029, après leur échec pour éliminer Sarah Connor, les robots de Skynet programment un nouveau Terminator, le T-1000, pour retourner dans le passé et éliminer son fils John Connor, futur leader de la résistance humaine. Ce dernier programme un autre cyborg, le T-800, en l'envoie également en 1995, pour le protéger. Une seule question déterminera le sort de l'humanité : laquelle des deux machines trouvera John la première ?

Dix ans ont passé depuis "Le Jugement dernier". Désormais âgé de 22 ans, John Connor vit dans l'ombre, sans foyer, sans travail, sans identité. Mais les machines de Skynet parviennent à retrouver sa trace.Ils envoient alors vers le passé la T-X, une androïde nouvelle génération quasi-invulnérable, pour éliminer le futur leader de la résistance humaine mais également Kate Brewster, une jeune vétérinaire.Un autre Terminator, le T-101, est venu protéger la vie de John Connor. Ensemble, l'homme et la machine vont mener une lutte acharnée contre la T-X : de l'issue de ce combat dépendra le futur de l'humanité...

En 2018, après l'apocalypse qui a vu s'affronter les hommes et les robots, John Connor est devenu le chef de la résistance humaine contre Skynet et son armée de Terminators. Sa vision du monde est pourtant remise en cause par l'apparition de Marcus Wright, un inconnu qui se souvient seulement de s'être trouvé dans le quartier des condamnés à mort. Connor doit découvrir si Marcus a été envoyé du futur ou s'il est un rescapé du passé. Alors que Skynet prépare l'assaut final, Connor et Marcus s'engagent dans une odyssée qui va les mener au cœur même des opérations de Skynet. Ils y perceront le terrible secret qui se cache derrière l'annihilation programmée de l'humanité tout entière...

La civilisation a été anéantie par Skynet et les machines règnent sur la planète. Les survivants sont réunis autour de John Connor, le héros de la résistance. Afin de sauver l'humanité, il envoie son bras droit Kyle Reese en 1984 pour veiller sur sa mère Sarah Connor. Arrivé dans le passé, Kyle découvre que des cyborgs du futur s'y trouvent déjà et que plusieurs sont dangereux. Secouru par Sarah et son gardien protecteur, le trio tente d'en savoir davantage sur le projet Genisys. Pour y parvenir, ils peuvent compter sur une machine à voyager dans le temps.

Dani Ramos, 21 ans, mène une vie tranquille à Mexico avec son frère et son père. Elle voit sa vie complètement bouleversée lorsqu'un Terminator (un indestructible REV 9) est envoyé du futur pour l'éliminer. Heureusement, une humaine au physique augmentée débarque au même moment pour la protéger. Les deux femmes seront aussi aidées par la redoutable Sarah Connor, qui traque les Terminator depuis des décennies. Ensemble, elles tâcheront de trouver un moyen d'éliminer le Rev-9 et ainsi protéger Dani, qui tient le sort de l'humanité entre ses mains.