Đã từ nhiều năm nay, chính phủ rất thắc mắc về những vụ biến mất bất ngờ của những người khách du lịch, hầu hết tất cả bọn họ đều biến mất ở khu rừng miền Tây bang Virginia (West Virginia), nhưng thực ra họ đã bị giết bởi ba anh em đột biến gen khát máu, tàn ác và chuyên bắt cóc người ăn thịt, chúng không có tên, chỉ được biết là Three Finger, One Eye, Saw Tooth (Ba Ngón, Một Mắt và Răng Cưa). Một hôm nọ, có anh chàng tên là Chris Flynn đang trên đường đến nơi phỏng vấn việc làm, cũng đi ngang qua khu rừng Virginia này. Xe anh bị hư, anh tình cờ gặp được vài người thanh thiếu niên khác trạc tuổi mình, Jesse (Eliza Dushku), Carly (Emmanuelle Chriqui), Scott (Jeremy Sisto), Evan (Kevin Zegers), Francine (Lindy Booth) cũng cùng chung hoàn cảnh, nhưng xe họ không hư mà cán phải dây kẽm gai của ai đặt sẵn. Lúc này họ mới nhận ra rằng có một thứ gì đó đang săn họ và họ phải chiến đấu hay bỏ chạy vì mạng sống của mình.

Khu rừng miền Tây Virginia giờ đây có cả thảy là 5 kẻ đột biến gen khát máu đang trú ngụ là: Three Finger, Pa, Ma, Brother và Sister (trong phần này không có One Eye và Saw Tooth), bọn chúng vẫn chờ đón những nạn nhân xấu số như phần trước. Một ngày kia một đài truyền hình tổ chức một trò chơi có tính mạo hiểm ngay tại khu rừng Virginia này, mỗi người tham gia trò chơi sẽ được đeo một cái máy camera nhỏ trên đầu rồi đi sâu vào rừng, tất cả những gì họ thấy sẽ được phát lên TV cho hàng triệu khán giả khác thấy, nếu đến tối mà ai tìm được đường ra khỏi khu rừng đầu tiên sẽ là người thắng cuộc, nhận được phần thưởng là số tiền to lớn 100,000 USD. Những người bạn trẻ đó đồng ý ngay vì họ thấy trò này cũng có tính chất cảm giác mạnh, thế là lần lượt từng người bị gia đình của Three Finger giết chết, ai sẽ là người may mắn sống sót trở về.

Ở một nhà tù tại tiểu bang Virginia, ba người cảnh sát là Nate, Walter và Preslow được lệnh phải chuyển một vài tù nhân đến nhà tù khác, bọn tù nhân đó đều là những tên tội phạm nguy hiểm nên phải kiểm tra bọn chúng chặt chẽ. Tối hôm đó, khi đi ngang qua khu rừng miền Tây Virginia, chiếc xe tù của họ đang chạy thì bị Three Finger lấy xe đuổi theo, hắn dùng dây kẽm gai làm nổ lốp xe tù khiến nó bị lật. Một lát sau khi hắn chạy mất, bọn tù nhân cùng những cảnh sát chui ra khỏi xe, bọn tù nhân cướp hết súng rồi đe dọa lại cảnh sát. Cả bọn phải đi bộ vào rừng, trên đường đi họ gặp một cô gái tên Alex nói là có một tên sát nhân đột biến đã giết sạch bạn cô. Những người tù nhân lẫn cảnh sát sẽ phải làm gì để đối phó với tên Three Finger và Three Toes, con hắn, liệu họ có thoát ra khỏi khu rừng kinh hoàng này không.

Vào những ngày mùa đông lạnh giá, một nhóm bạn trẻ đang đi trượt tuyết trong khu rừng Virginia thì gặp bão tuyết, mà trời cũng gần tối. Họ không biết nên tránh bão nơi nào, nhưng khi nhìn từ xa xa, họ thấy có một ngôi nhà to lớn y như một lâu đài. Cả bọn liền đến đó nghĩ một đêm, họ không hề biết trước kia, nói đúng hơn là 16 năm trước nơi đây là bệnh viện tâm thần, từng nhốt những bệnh nhân tâm thần nguy hiểm trong đó có 3 đứa trẻ bị đột biến gen điên dại, ác độc và khát máu. Giờ đây bọn chúng đã trở thành những gã to con, sự nguy hiểm của bọn chúng chắc hẳn đã tăng lên gấp bội. Nhóm bạn này có chạy thoát khỏi bọn quái vật này không, hay tất cả bọn họ đều thành bữa ăn của chúng.

Ông Maynard Odets là một tên sát nhân độc ác đã bị chính phủ truy nã suốt 30 năm, không ai biết hắn đã trốn đi đâu nhưng thực ra hắn đang sống ở rừng Virginia cùng ba anh em đột biến của Three Finger. Hằng ngày Maynard cùng bọn chúng đi săn người ăn thịt, đến một lần nọ khi cuộc săn người bị thất bại thì Maynard bị cảnh sát bắt đưa về nhà tù của một thị trấn nhỏ gần đó. Thế là tối hôm đó Three Finger, One Eye và Saw Tooth phải đi vào thị trấn để cứu ông ấy, những cảnh sát và người dân trong thị trấn có biết chuyện này không và họ phải làm gì để đối phó với những tên "khách không mời mà đến" này.

Một sự thừa kế đầy bất ngờ và bí ẩn đã mang Danny và những người bạn của anh ta tới khu nghĩ dưỡng Hobb Springs, một khu du lịch bị lãng quên nằm sâu trên những ngọn đồi của West Virginia. Khu nghĩ dưỡng Hobb Springs được giám sát bởi Jackson và Sally, một cặp tình nhân kỳ lạ đã giới thiệu Danny cho anh ta biết về gia đình đã bị thất lạc của anh ta từ lâu. Sẽ sớm thôi, Danny sẽ bị buộc phải chọn giữa những người bạn và dòng máu của anh ta...